局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则

一、背景和目的

局部给药局部起效药物（locally applied, locally acting products，LALAP）是指应用于局部并在应用部位发挥作用的药物。此类药物如出现全身作用则被认为是非预期的药物作用。

局部给药局部起效药物涉及多种剂型，主要用于皮肤、五官、呼吸、消化、外科、妇科等适应症领域，包括皮肤外用制剂（如乳膏、软膏、凝胶等），眼用制剂（如滴眼液、眼内注射液、眼用植入剂等），滴耳剂，鼻用制剂（如喷雾剂等），呼吸系统用吸入制剂（如粉雾剂、气雾剂等），妇科制剂（如阴道栓剂、阴道片剂等），经口或直肠给药而在消化道局部发挥作用的制剂等。

与系统给药药物相比局部给药局部起效药物在处方组成、剂型特点、给药途径等方面具有特殊性因此应针对性进行临床试验设计和评价，包括局部给药后局部和全身的耐受性、安全性、局部和系统药代动力学、局部药效动力学、剂量探索等。

局部给药局部起效药物的临床开发应遵循药物临床试验的一般原则，包括国内药物临床试验相关技术指导原则和国际人用药品注册技术协调会 ICH 相关技术指导原则。

本指导原则旨在基于局部给药局部起效药物的特点，为此类药物的科学研究和评价提供针对性指导建议。对于随着医学科学技术的发展出现的更加科学合理和公认的工具和方法，也可考虑采用，但需提供支持性和验证性证据，并与监管机构沟通。

二、适用范围

本技术指导原则适用于局部给药局部起效药物的研发和评价包含创新药、已知活性成分开发成为局部给药局部起效的改良型新药以及化学仿制药。

三、局部给药局部起效药物的特点

局部给药局部起效药物通常需要特殊的剂型使其存留于应用局部（如乳膏、凝胶），或以特定的剂型和装置（如粉雾剂及相应装置）使其到达特定部位并留存于应用局部进而发挥局部治疗作用。

该类药物除主要活性成份外，往往需要较多辅料以形成相应剂型其处方和剂型的选择和变化可直接影响药物的有效性和或安全性，例如通过改变药物理化性质或通过改变药物中非活性成分使活性物质的渗透程度发生改变就可能影响药物的安全性和或有效性此外，药物中新辅料自身的安全性以及辅料与活性成分之间潜在的相互作用对于评估药物的安全性特征具有重要意义。对于治疗哮喘的经口吸入制剂，需要关注给药的吸入器装置，特别是药物流量依赖性粒度分布等，这将直接影响药物到达的部位，进而影响有效性和或安全性。

由于存在上述特点，局部给药局部起效药物的临床研发应针对性开展临床试验，试验设计需结合药物的处方组成、剂型、给药装置、给药部位、非临床药代动力学、非临床药效动力学及毒性等特征进行综合考虑。

四、临床试验设计的总体原则

1. 创新药

对于局部给药局部起效的创新药，除按照创新药研发的一般思路外，应考虑局部给药制剂的药物剂量与药物浓度和给药面积的大小密切相关，故应基于目标疾病、治疗靶部位及药物作用特点，在临床研发早期针对性探索研究以下内容：1）局部给药后药物在局部的吸收和分布情况，关注不同药物浓度、不同给药面积下的局部和全身暴露情况，以评估其局部给药能否到达靶部位、靶部位的药物剂量或浓度是否足以发挥其药理作用，以及系统吸收可能带来的潜在安全性风险；2）依据目标疾病病损面积大小，考虑设计足够给药面积下的耐受性和安全性研究。这些探索性研究可为后续临床研究给药剂量、规格浓度、给药面积、给药间隔等设计提供充分支持性证据。

五、临床试验的特殊考虑

六、结语

参考文献

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