化学仿制药透皮和局部给药系统黏附性和刺激性致敏性评估的临床试验技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

透皮和局部给药系统（TDS）是通过皮肤给药，实现局部或全身治疗作用的制剂形式，通常具有特定处方、工艺或给药装置直接影响药物递送。由于存在上述特点，TDS 药物开发需要平衡局部的有效性和系统的安全性，黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力是影响其安全性和有效性的关键因素，因此临床研发应开展针对性临床试验进行充分考察。试验设计需结合药物的处方组成、剂型、给药装置、给药部位等特征进行综合考虑。

本指导原则适用于TDS的化学仿制药。常见适用的TDS包括可能描述或称为贴片、透皮贴剂或缓释膜的固态制剂产品。局部给药的液态和半固态制剂（例如凝胶、乳膏、洗剂、泡沫、软膏或喷雾）以及新型固态制剂（例如微针贴剂）可适当参考本指导原则中相关内容。

应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。

本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在临床研究各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖22 的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。

二、黏附性评估的临床试验

黏附性是 TDS 的关键质量属性，直接影响药物递送的准确性和治疗效果的一致性。一般情况下，仿制药应开展临床黏附试验作为支持其与参比制剂一致性的重要数据，对于新患者人群、应用部位、敷用时间、规格以及药学变更（如处方、辅料、关键工艺变更）如影响黏附性也应考虑开展必要的研究。

（一）总体设计考虑

建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计。可作为独立研究开展，也可与药代动力学研究合并进行。应纳入足够的样本量以满足评价要求，具体见下文统计分析相关内容。

（二）关键设计要素

1. 试验制剂

应使用拟申报上市的最终处方工艺生产的 TDS 进行试验，因为药物活性成分（API）本身可能会影响产品的黏附特性。

建议使用拟议药物 TDS 的最大规格进行试验，因为较大的 TDS 可能因身体运动引起的扭转应变和屈曲而增加脱落的风险，除非因产品特性或安全性问题另有说明。

2. 对照选择

一般情况下，仿制药TDS 的皮肤黏附性评估试验应以参比制剂（RLD）作为对照。此外，也可根据不同研究目的的具体情况选择合适的对照。

3. 研究人群

通常应包括健康男性和非妊娠、非哺乳期的女性，除非对产品具体考虑另有说明。

应排除患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌或其他可能影响皮肤反应或免疫功能的疾病；近期（3 周内）使用过影响免疫或炎症反应的药物/治疗，或（72 小时内）在贴敷部位使用过局部药物/抗组胺药；以及贴敷部位存在皮肤异常、近期晒伤、纹身等可能干扰试验评估的情况。

4. 贴敷条件

TDS 应贴敷于拟定说明书中的推荐应用部位。对于多部位适用的产品，应在预期扭转应变最大或最易受衣物/床上用品影响的多个适用部位进行测试。

部位准备：TDS 应贴敷于清洁、干燥、无创伤的皮肤。使用前应剪除（而非剃除）应用部位的毛发，以避免皮肤擦伤。参与者不得在 TDS 使用区域涂抹化妆品、乳霜、润肤露、粉剂或其他外用产品。

环境模拟：试验应模拟真实使用条件，包括参与者活动不应受限，可进行日常活动（包括运动）；对于敷用期≥24小时的产品，除非对产品具体考虑另有说明，应允许参与者进行常规沐浴或淋浴，且不应对TDS 采取额外的防水保护措施；应记录可能影响黏附性的活动（如游泳、运动导致的出汗）。申请人可以考虑在临床试验方案中制定（如洗澡、运动等的）标准化规则，以保证模拟环境的一致性。

禁止措施：禁止使用覆盖物或固定装置，禁止有意重新贴敷已脱落部分、施加压力或不当地限制脱落。

5. 评估方法

评估工具：可采用视觉评估（主要方法），并使用经过验证的五点黏附性评分量表（见下表1）。可探索使用其他替代量表或新技术，但建议在研究开始前与药审中心沟通确定具体的研究策略。可使用辅助测量工具，但需确保不向 TDS 施加额外限制脱落的压力。

表 1、五点黏附性评分量表

评分	黏附表面积范围	临床表现描述
0	≥90%	TDS 基本无脱落
1	≥75%至<90%	仅边缘部分剥离
2	≥50%至<75%	不到一半的TDS 脱离皮肤
3	>0% <50%	超过一半的TDS 分离但未脱落
4	0%	TDS 完全脱离皮肤

评分记录80 ：评估者应经过专业培训。尽量确保所有观察都采用同一评估者，如采用不同的评估者，应对其进行统一培训并采用同一标准进行评估。每次黏附性评估应独立于先前的评估，观察者对前次评估结果保持盲态。记录该时间点的实际黏附百分比，若 TDS 完全脱落（0%黏附），则后续所有时间点均记录为 0%。

评估频率：应在整个敷用期内多次、等间隔评估黏附性。敷用期≥7天的 TDS：至少每日评估一次；敷用期72小时的 TDS：至少每12小时评估一次；敷用期12～24小时的TDS：至少每4小时评估一次；敷用期小于12小时的 TDS，至少每1小时评估一次。

评价指标：推荐使用平均刺激评分（MIS）作为刺激性的主要评价指标。MAS 需通过各评估时间点的单次黏附评分计算得出，并对所有等间距时间点（除基线时间点 t0外）取平均值。计算 MAS 时，应将基线时间点（t0）后各时间点观测到的最高黏附分值结转至后续时间点，直至出现更高分值。

影像记录：建议每次评估均拍摄照片作为辅助证据，但目前照片证据不适用于自动化或光度分析。

患者日记：除住院临床贴敷试验外，建议申请人通过患者日记持续收集日常应用场景下的黏附性数据，这对于评估含有高意外暴露风险API（如阿片类药物）的TDS 或目标人群使用情况复杂时尤为重要。

患者日记102 主要记录内容包括但不限于：用药部位；多个等间隔时间点的黏附百分比估计；TDS 的重新按压、移除或更换的频率、日期、时间及原因；因局部不适取下 TDS 的时间，并尽可能拍照记录部位；可能影响黏附的日常活动（如淋浴、游泳、出汗活动）；敷用过程中遇到的局部问题（瘙痒、烧灼感、移除困难、残留黏胶等）。

6. 终点指标与统计分析

统计分析应遵循现有指南（ICH E9：临床试验的统计学原则）进行统计分析及结果报告。试验应入组足够数量的参与者，以确保至少有80%的把握度。

申请人应首先定义符合方案集（PPS），该分析集应按每个 TDS 定义。以上试验数据的分析应包含所有 TDS 单元，但需排除那些在试验早期因不可接受的刺激等原因被提前移除的TDS 单元，以及因非黏附相关原因（如违反研究方案或发生不良事件）在预定敷用期限结束前停用贴片的参与者。申请人应在试验报告中纳入描述被排除在PPS之外的参与者的个案报告，并说明其排除原因。同时应在研究方案和统计分析计划中规定数据填补方法，并预设敏感性分析。

对于仿制药申请，推荐使用平均黏附评分（MAS）作为主要终点。申请人应比较仿制药 TDS 与参比制剂 TDS 的 MAS 差异。基于仿制药与 RLD TDS 的总体 MAS 的差值进行非劣效性检验时，非劣效界值（δ）通常设定为 0.15，该界值仅适用于前文描述的五点黏附量表中仿制药与 RLD TDS 的MAS 差值。

此外，建议申请人进行黏附性相关的描述性分析，如 PPS 中的黏附评分频率、黏附评分≥2分的受试者比例。

三、刺激性和致敏性评估的临床试验

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