抗体偶联药物临床药理学研究技术指导原则
Level一、概述
抗体偶联药物（Antibody drug co njugate ADC ）是一类由抗体或抗体片段、连接子和载荷组成的靶向生物药物，旨在通过特定的连接子将靶标特异性的抗体与小分子化合物（即载荷，如高杀伤性的细胞毒性药物）偶联起来。抗体或抗体片段（下文统称抗体）主要作用是靶向特异性抗原。连接子主要作用是连接抗体和载荷。载荷通常为分子量较小、药效明确的小分子化合物，如微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、免疫调节剂等。
ADC的抗体部分与其靶抗原结合后，通过内吞作用等生理机制内化，再通过还原、 pH 依赖性水解、酶介导的连接子裂解等释放机制将有效载荷暴露于靶细胞或靶组织，特异性发挥药效。理想状况下，经合理设计的 ADC 可将载荷特异性地递送至靶组织或靶细胞，最大程度发挥载荷对靶部位的药效降低脱靶毒性或者对非靶细胞的影响。与载荷的口服及静脉给药疗法相比，ADC 往往可显著降低 有效载荷的全身暴露。
ADC具有大分子药物 和小分子药物的双重属性，如大分子药物的靶向性和小分子药物的药理活性与毒副作用（如细胞毒性。开展必要的临床药理学研究，获得 ADC 的药代动力学（Pharmacokinetics，PK，简称“药动学”）、药效学Pharmacodynamics，PD）、免疫原性等特征，探索和优化给药方案，在支持探索性和确证性临床试验设计中具有关键作用。
基于ADC 的复杂性和特殊性，本指导原则重点对创新型 ADC 的临床药理学研究策略进行阐述。对于已有成熟技术指导原则覆盖的临床药理学研究内容（如化学药物部分、抗体部分等），可参考相应技术要求。 应用本指导原则设计和实施临床药理学研究时，还需同时遵循国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内已发布的临床药理学相关指导原则。
本指导原则的起草基于当前对于 ADC 的认知，重点考虑了当前 ADC 在抗肿瘤领域的研究经验。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善和适时更新， 其他偶联药物的临床药理学研究也可酌情参考本指导原则。
二、总体考虑
ADC作用机制有效结合了抗体的功能（如对特定靶点的选择性以及可能的药效）与载荷的药效。目前已上市 ADC 多由载荷对靶细胞发挥杀伤效力，其毒性是主要的剂量限制因素，载荷和或 ADC 系统暴露量较小幅度的增加就可能导致不良反应的显著增加。因此给药策略是影响 ADC 获益风险特征的关键因素。确定和优化给药策略时，需要考虑 ADC、抗体、载荷的药动学和药效学以及免疫原性等特征。应在早期临床试验阶段，尽可能全面了解 ADC 及其各组成部分和药理活性代谢物（如有）的 PK 和 PD 特征，阐释暴露量与安全性、有效性之间的关系。
有时 ADC 进入机体后不仅靠 ADC 发挥抗肿瘤效应，还可能通过调动或协调效应 T 细胞杀伤肿瘤。 因此 ADC 给药方案的优化还需考虑机体的肿瘤微环境、免疫平衡状态等。 在 ADC 给药方案的优化中应考虑抗体结合的受体饱和状态、耐受周期、结合频率、受体的自身周转率等。免疫系统过度活化导致细胞因子水平波动可能触发细胞因子风暴，因此，ADC 给药方案还需考虑机体的免疫细胞亚群平衡等。
通常 ADC 和或有效载荷暴露量的细微变化即可能对安全性和或有效性产生影响。在考虑内在和外在因素如肝肾功能不全、药物 药物相互作用（Drug drug interaction DDI，以下简称“药物相互作用”）时相关人群的给药策略调整可能会面临诸多挑战。例如，针对某特定人群进行 ADC 剂量调整，以期获得与典型人群中目标组分相似的暴露量，但该给药方案的调整可能导致整个 ADC 暴露的改变，从而使得安全性和有效性发生改变。如无充分数据证明这部分人群用药的安全性和有效性，在制定给药建议时应对这部分人群的获益风险进行评估。应在 ADC 早期临床阶段中评估内在和外在因素对药动学、药效学以及安全耐受性的影响，为 ADC 给药策略的制定 、关键临床试验的给药方案调整提供依据。根据关键临床试验结果，进一步评估内在和外在因素的影响，为不同患者人群给药方案等提供依据。
若药物在临床试验过程中或上市后发生变更，应根据相应指导原则评估变更事项对 ADC 抗体、连接子、载荷及其体内过程（如 PK 行为、裂解过程等）的影响，并参考本指导原则开展必要的研究。
三、临床药理学研究的主要考虑和技术要点
（一）早期临床试验
早期临床试验可为后续临床试验的给药方案、纳入人群范围、药效学指标选择等提供重要依据。剂量递增和剂量扩展是早期临床试验的主要内容之一。鼓励在较宽剂量范围内进行探索，全面阐明 ADC 及其各组成部分和药理活性代谢物（如有）的 PK 特征和安全耐受性。可根据药物作用机制探索合理的药效学指标如生物标志物、受体占有率等开展适当的药效学研究。结合 PK、PD 研究和安全有效性试验结果选择合适的剂量和人群进行剂量扩展，确定目标适应症人群，进一步分析暴露量与药效学指标、安全性及有效性结果之间的相关性制定药物开发策略 。
1. 剂量递增
ADC 首次人体试验的剂量设计应尽可能整合利用所有可用的信息和数据，如非临床药理、毒理学、药动学和药效学等。由于 ADC 首次人体试验通常在患者中进行，起始剂量应避免过高或过低，以避免不可接受的毒性，并考虑能够产生具有药理活性的全身暴露。
（1）安全性和耐受性
ADC 药物治疗过程中可能存在多种不良反应风险，如血液系统、心脏、肺、肝及眼毒性等，因此应合理设计剂量组，谨慎进行剂量递增。在早期临床试验中探索临床安全性标准如安全剂量（暴露）上限等，将有助于剂量选择，降低药物开发风险。对于以细胞毒性药物为载荷的 ADC，剂量递增阶段可参考化疗药物的剂量递增方法，如传统的 3+3 设计及其衍生设计、加速滴定、基于贝叶斯理论的方法、定量药理学模型辅助方法等以及相关方法的组合使用。剂量递增过程中，可结合人体安全耐受性表现如剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）的发生率、严重程度以及减、停药率等确定是否进入下一个剂量组。ADC 相关毒性可能是 DLT 观察期内发生的急性毒性，也可能是在标准 DLT 评估期内无法评估的长期毒性。ADC 长期给药和或累积暴露可能导致长期毒性，如周围神经病变或末端器官功能障碍等，其发生率和严重程度将影响目标剂量的选择，甚至影响 ADC 能否进入临床开发的后期阶段，因此应将长期毒性纳入总体安全性监测计划。
（2）PK 研究
ADC 复杂的结构和作用机制使得其 PK 研究具有一些独特的考虑因素。ADC 的靶标类型及表达、抗体、连接子、结合位点、药物抗体比（Drug to antibody Ratio，DAR 值）和载荷性质等均会影响其药动学及药效学。应评估体循环中 ADC 及各组成部分（包括总抗体、游离载荷等）的 PK 行为，若产生药理学活性代谢物，则其 PK 特征也应阐明。
抗体的分子量在 ADC 中占绝对主导地位，且其在作用机制中发挥了重要作用，如主导靶向性以及与靶部位的结合过程等，因此 ADC 及各组成部分的 PK 受抗体 PK 的影响很大。ADC 的 PK 特性通常表现为分布容积较低、清除缓慢且半衰期较长。基于 PK 特征进行 ADC 剂量选择相关考虑时可参考抗体的剂量选择方法。
ADC 其他组成部分、各组成部分之间的相互作用、DAR 值及分布等也会在不同程度上影响 ADC 的 PK 行为。如连接子的稳定性可影响载荷在体循环中的释放程度，从而影响 ADC 的清除率；疏水性较高的载荷或连接子可能导致清除率增加，半衰期和 AUC 降低；DAR 值较高的 ADC 通常清除率较高。另外，载荷的作用机制、渗透性、转运行为等性质也会对 ADC 的 PK 行为产生影响。
因此，建议开展相关研究，表征 ADC、总抗体、游离载荷的 PK 行为，同时也可考虑表征偶联载荷的 PK 行为，并基于上述结果描述 DAR 值及其随时间的变化特征（如适用）。ADC 的 PK 信息有助于帮助理解 ADC 的体内行为、疗效和 毒性的驱动因素以及暴露 效应（Exposure-Response，E-R）关系。
（3）PD 研究
PD 指标包括生物标志物、替代终点、临床终点等。建议从早期临床试验开始，探索可用于预测或表征目标治疗人群疗效的生物标志物，并确定一种或多种与疗效和或临床获益相关的生物标志物。PD 研究中应充分考虑靶点性质、表达量以及游离靶点浓度等对剂量选择的影响。应建立 PD 指标与疗效的相关性，并在整个临床试验阶段持续关注。
2. 剂量扩展或剂量探索
基于剂量递增阶段获得的初步安全性、有效性以及 PK、PD 等数据进行分析，并基于上述数据在目标人群中选择两个或两个以上剂量进行进一步剂量扩展或剂量探索。通过剂量扩展研究积累目标适应症患者数据，获得更多的安全性有效性数据 ，并收集 PK、生物标志物、免疫原性和其他研究终点相关信息。使用剂量扩展研究的数据对拟定剂量进行重新评估，以支持后续临床试验中的剂量选择和方案设计。
3. 剂量策略
ADC 中抗体和载荷各发挥不同作用，均可影响安全性和或有效性，需综合考虑抗体和载荷的 PK、PD 之间的关系制定最佳给药策略。在早期临床试验中应获得 ADC 及其组成部分的 PK 和 PD 信息，分析 PK、PD 与安全性和疗效结果的相关性，并对 ADC 进行剂量优化。非临床研究的结果如体外药效学和动物研究结果等也可为剂量决策提供有效参考。
一般而言，对于以细胞毒性药物为载荷的 ADC，在安全可耐受的前提下，提高给药剂量暴露量可提高治疗响应。缩短给药间隔将导致更高的累积暴露，从而可能提高治疗响应；而适当的给药间隔可使患者在下一次给药之前从急性脱靶毒性（如骨髓抑制）中恢复。给药间隔的决策可综合考虑 PK 特性、安全性、有效性和实际临床给药的依从性。
出于安全性考虑，ADC 通常考虑基于体重或体表面积的给药方案，以降低不同体重体表面积患者间的暴露变异。但如有证据表明体重或体表面积对 PK 的影响较小或其治疗窗较宽也可以考虑其他给药方案。
合理的给药方案能最大限度地提高有效性，同时减少急性毒性的发生率、发生频率并降低其严重程度。患者的疾病特异性以及生理特征等均可能影响 PK 并导致个体差异。必要时，考虑调整治疗周期等以缓解迟发性不良事件（如外周神经病变等）带来的长期用药的影响。
同一 ADC 在不同适应症患者中的暴露量和或暴露效应关系可能存在一定区别，进而影响有效性和或安全性，因此不同适应症的最佳给药方案如剂量 、给药间隔等可能不同，必要时需重新考虑剂量选择和优化。若 ADC 需与其他药物联合使用，也需考虑进行相应的剂量选择和优化。
在不同研发阶段，可考虑应用多种定量药理学方法如群体药代动力学、生理药代动力学、基于机制的药动学药效学模型等，表征 ADC 及其组成部分的 PK 特征及影响因素。通过暴露效应关系分析，阐明暴露量与安全性、有效性之间的关系，支持目标人群剂量选择。随着研究的深入，可基于前期获得的研究结果不断完善和迭代，及时指导后续研究。
（二）内在因素和外在因素的影响
应充分评估开展 ADC 放射性标记人体物质平衡研究的可行性和必要性。若不存在可行性或必要性，可基于早期临床试验尿液和粪便中载荷排泄代谢物的分析结果，非临床动物研究结果以及载荷的体外研究结果，评估或预测有效载荷在人体中的消除路径，进而基于上述数据评估内在因素和外在因素的可能影响并制定相应研究策略。
肝肾功能不全、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族、药物相互作用等均有可能成为影响 ADC 及其组成部分暴露量的因素。可根据药物特点在不同的研究阶段评估相关因素的影响 。
在早期临床试验阶段，可依据风险逐步递进的原则，合理纳入一定数量的肝/肾功能不全患者或具有药物相互作用的伴随用药患者。例如，根据对药物代谢消除的理解和模型模拟等方法，预估不同肝/肾功能状态下的暴露量变化，同时结合已获得的高剂量组的研究结果，选择较低剂量水平，逐步纳入不同程度肝/肾功能不全患者人群亚组，并与典型人群患者进行系统对比分析。另外，也可开展独立的肝/肾功能不全患者人群研究或DDI研究。
在确证性临床试验阶段可基于载荷的药动学信息以及在早期临床试验中获得的安全性和有效性信息，充分评估各种内在因素和外在因素可能的影响，纳入肝肾功能不全患者或具有相互作用的合并用药患者等人群进行安全有效性的确证。
内在因素和外在因素探索研究中，临床药理学方面的相关考虑如下：
1. 肝肾功能不全
游离载荷和药理学活性代谢物（如有），可能通过肝或肾进行清除，肝功能或肾功能损伤可导致游离载荷暴露量的变化，从而影响 ADC 的安全性和或有效性。因此，所有 ADC 均应评估肝肾功能不全对游离载荷 PK 的影响，以便后续临床试验中可以合理纳入肝肾功能不全患者。
某些情况下需评估肝肾功能不全对 ADC 或总抗体暴露量的影响。例如 ADC 中的抗体片段分子量小于69kDa 且通过肾脏途径消除，或在肝功能不全患者中观察到 ADC 暴露量的改变。
应评估 ADC 和或其组成部分在肝肾功能不全患者中的 PK 变化，并基于目标人群的药动学、安全性和有效性数据，对肝肾功能不全患者的给药方案进行合理建议，必要时进行调整，否则应提供合理理由。
肝肾功能不全患者的 PK 研究设计可考虑嵌合研究、独立研究等方式。
（1）关键临床试验中的嵌合研究
若关键临床试验中纳入一定比例的肝肾功能不全患者，同时获得了这些患者的药动学数据与安全性和有效性信息，则可采用群体药代动力学方法评估肝肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物（如有）或总抗体的影响。采用此种方式时应注意：
①在非临床和早期临床试验中获得了游离载荷和药理学活性代谢物足够的药动学等信息，经充分风险评估后，可考虑在关键试验中纳入不同程度的肝肾功能不全患者。
②在关键临床试验期间应合理设计药动学采样点，采集足够的研究样品，以尽可能准确地估计肝肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物和或总抗体清除率的影响。关于样品采集的更多建议，可参考《群体药代动力学研究技术指导原则》等相关指导原则。
③在肝肾功能不全患者中获得充分的安全性和有效性信息，以合理评估暴露量变化导致的影响及其影响程度。应注意，关键临床试验中应基于药物具体情况，纳入合理数量的肝肾功能不全受试者以提供充分的安全性和有效性信息，受试者样本量可 事先与监管机构进行沟通和讨论。
（2）独立研究
可参考相关指导原则在肝肾功能不全的特殊人群中开展独立的药动学等研究，为该部分人群的给药建议提供依据。开展和设计独立研究时应考虑 ADC 的特征，如
①考虑 ADC 和或游离载荷的药动学特征及其系统暴露可能发生的潜在变化，若游离载荷系统暴露量的变化具有临床意义， 可考虑开展必要的独立研究。
②考虑 ADC 的暴露有效性关系、游离载荷的暴露安全性关系以及 ADC 和或游离载荷系统暴露变化的预期临床意义。
③研究中观察到暴露量的变化提示与安全性风险相关，尤其是在肝肾功能不全患者中具有上述特征，可 考虑开展独立研究。
2. 药物基因组学的影响
应结合 ADC 的药动学特征、游离载荷的系统暴露量以及抗体在 ADC 作用机制中发挥的作用，考虑基因分型信息对 ADC 暴露或效应的影响，如：（1 Title抗体靶点的基因变异和或表达可影响患者对 ADC 的响应。（2）代谢酶和转运蛋白等代谢功能相关的基因多态性 可影响游离载荷的清除率，如细胞色素 P450 2D6、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。（3）抗体介导的细胞毒性（Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）可能在 ADC 作用机制中发挥重要贡献，Fc-γ 受体（FcγRs）功能相关的基因多态性可能影响 IgG 分子与 FcγRs 的结合，导致 ADCC 改变，从而影响有效性。
3. 药物相互作用
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（三）暴露-效应关系
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（四）QT/QTc间期延长
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（五）免疫原性
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（六）生物分析
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四、其他考虑
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五、参考文献
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附录：术语
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