疫苗临床试验统计学指导原则（试行）

一、概述

疫苗是为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。与药物临床试验相比，疫苗临床试验有其特殊性，例如，①疫苗产品具有独特的作用机制；②疫苗临床试验选择的受试者大都为暴露于危险因素的未患病人群；③使用规模相对较大；④有效性评价一般从免疫原性和保护效力两个方面进行考虑；⑤有更加严格的安全性要求。

本指导原则主要针对疫苗临床试验中的关键统计学问题进行阐述，旨在为申办者在疫苗临床试验的设计、实施、分析和评价方面提供指导性建议。本指导原则适用于以支持疫苗注册上市为目的的确证性临床试验。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将予以修订完善。

二、评价指标

疫苗临床试验中的主要终点评价指标包括免疫原性、保护效力和安全性，申办者应根据具体情况选择合适的主要终点评价指标。

（一）免疫原性

免疫原性评价指标是指评估免疫应答的强度和持久性的相关指标，方案中应根据研究目的明确免疫原性评价指标的评价时点。目前常用的免疫原性评价指标为体液免疫相关指标，包括抗体滴度/浓度、血清阳转、血清保护等。

抗体滴度/浓度评价指标的数据多呈近似对数正态分布，群体层面汇总一般使用几何均数，组间比较统计量为试验组与对照组组间的几何均数比值等；通常，还需要提供标准差以及最大值、最小值、中位数、四分位数等。对于低于定量下限（LLOQ）或高于定量上限（ULOQ）的情形，需在方案或统计分析计划中说明赋值方式及合理性。血清阳转/保护的群体层面汇总可表示为血清阳转/保护的受试者占总受试者的比例，即血清阳转/保护率；组间比较统计量为试验组与对照组组间的率差等。

（二）保护效力

疫苗保护效力是评价疫苗有效性的直接证据，是指疫苗对受试者的临床保护力，临床保护是指预防临床疾病、疾病进展或病原体感染的发生。当对照组接种另一种与目标疾病不相关的疫苗或安慰剂时，此时获得的是绝对保护效力；当对照组接种对目标疾病具有保护效力的上市疫苗进行头对头研究时，此时获得的是相对保护效力。

基于个体随机设计的疫苗临床试验，可以评价疫苗的直接保护作用。疫苗保护效力的群体层面汇总为发病率、风险率等。发病率通常为人时发病率或累积发病率。人时发病率也称发病密度，表示单位时间内的平均发病率，其分子为随访期内的发病例数，分母为各受试者的暴露时间之和；应在方案或统计分析计划中明确受试者随访的开始时间、结束时间和暴露的开始时间、结束时间。累积发病率也称为危险度或罹患率，是指在特定期间内，总发病人数占试验总人数的比例。

保护效力=（1-试验组发病率/对照组发病率）×100%。

若基于风险率，可使用生存分析的方法计算试验组与对照组的风险比（HR），再通过1-HR计算出疫苗的保护效力，反映了与对照组相比疫苗降低的风险。

在计算保护效力时，需要明确终点病例计数的时间区间。根据研究目的，起始评估时间为接种第一剂疫苗时的时间或完成完整的接种程序的时间等其他时间。结束评估时间为最后一名受试者达到了接种后预先设定的随访时间或累积至预定的终点病例数（当对照组的发病率不太确定时，可考虑使用这种基于事件驱动的方法）等方案中规定的其他时间。

（三）安全性

在进行临床试验时，可根据疫苗特性、受试者人群特征和疾病危害程度确定安全性评价指标，具体参见疫苗临床试验相关指导原则。安全性评价指标的群体层面汇总可表示为发生安全性事件的受试者占总受试者的比例。