NMPA 药品特别审批程序 国家食品药品监督管理局令 第21号 《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》于2005年11月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自公布之日起施行。 国家食品药品监督管理局药品特别审批程序 第一章　总则 第一条 　为有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件的危害，保障公众身体健康与生命安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《突发公共卫生事件应急条例》等法律、法规规定，制定本程序。 第二条 药品特别审批程序是指，存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家食品药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。 第三条 存在以下情形时，国家食品药品监督管理局可以依法决定按照本程序对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批： （一）中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时； （二）突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时； （三）国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时； （四）其他需要实行特别审批的情形。 第四条 国家食品药品监督管理局负责对突发公共卫生事件应急所需防治药品的药物临床试验、生产和进口等事项进行审批。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受国家食品药品监督管理局委托，负责突发公共卫生事件应急所需防治药品的现场核查及试制样品的抽样工作。 第二章　申请受理及现场核查 第五条 药品特别审批程序启动后，突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请统一由国家食品药品监督管理局负责受理。 突发公共卫生事件应急所需药品及预防用生物制品未在国内上市销售的，申请人应当在提出注册申请前，将有关研发情况事先告知国家食品药品监督管理局。 第六条 申请人应当按照药品注册管理的有关规定和要求，向国家食品药品监督管理局提出注册申请，并提交相关技术资料。 突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请可以电子申报方式提出。 第七条 申请人在提交注册申请前，可以先行提出药物可行性评价申请，并提交综述资料及相关说明。国家食品药品监督管理局仅对申报药物立项的科学性和可行性进行评议，并在24小时内予以答复。 对药物可行性评价申请的答复不作为审批意见，对注册申请审批结果不具有法律约束力。 第八条 国家食品药品监督管理局设立特别专家组，对突发公共卫生事件应急所需防治药品注册申请进行评估和审核，并在24小时内做出是否受理的决定，同时通知申请人。 第九条 注册申请受理后，国家食品药品监督管理局应当在24小时内组织对注册申报资料进行技术审评，同时通知申请人所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对药物研制情况及条件进行现场核查，并组织对试制样品进行抽样、检验。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当在5日内将现场核查情况及相关意见上报国家食品药品监督管理局。 第十条 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当组织药品注册、药品安全监管等部门人员参加现场核查。 预防用生物制品的现场核查及抽样工作应通知中国药品生物制品检定所派员参加。 第十一条 突发公共卫生事件应急所需防治药品已有国家标准，国家食品药品监督管理局依法认为不需要进行药物临床试验的，可以直接按照本程序第六章的有关规定进行审批。 第十二条 对申请人提交的只变更原生产用病毒株但不改变生产工艺及质量指标的特殊疫苗注册申请，国家食品药品监督管理局应当在确认变更的生产用病毒株后3日内作出审批决定。 第三章　注册检验 第十三条 药品检验机构收到省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门抽取的样品后，应当立即组织对样品进行质量标准复核及实验室检验。 药品检验机构应当按照申报药品的检验周期完成检验工作。 第十四条 对首次申请上市的药品，国家食品药品监督管理局认为必要时，可以采取早期介入方式，指派中国药品生物制品检定所在注册检验之前与申请人沟通，及时解决质量标准复核及实验室检验过程中可能出现的技术问题。 对用于预防、控制重大传染病疫情的预防用生物制品，国家食品药品监督管理局根据需要，可以决定注册检验与企业自检同步进行。 第十五条 药物质量标准复核及实验室检验完成后，药品检验机构应当在2日内出具复核意见，连同药品检验报告一并报送国家食品药品监督管理局。 第四章　技术审评 第十六条 国家食品药品监督管理局受理突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请后，应当在15日内完成首轮技术审评工作。 第十七条 国家食品药品监督管理局认为需要补充资料的，应当将补充资料内容和时限要求立即告知申请人。 申请人在规定时限内提交补充资料后，国家食品药品监督管理局应当在3日内完成技术审评，或者根据需要在5日内再次组织召开审评会议，并在2日内完成审评报告。 第五章　临床试验 第十八条 技术审评工作完成后，国家食品药品监督管理局应当在3日内完成行政审查，作出审批决定，并告知申请人。 国家食品药品监督管理局决定发给临床试验批准证明文件的，应当出具《药物临床试验批件》；决定不予批准临床试验的，应当发给《审批意见通知件》，并说明理由。 第十九条 申请人获准进行药物临床试验的，应当严格按照临床试验批准证明文件的相关要求开展临床试验，并严格执行《药物临床试验质量管理规范》的有关规定。 第二十条 药物临床试验应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构进行。临床试验确需由未经药物临床试验资格认定的机构承担的，应当得到国家食品药品监督管理局的特殊批准。 未经药物临床试验资格认定的机构承担临床试验的申请可与药品注册申请一并提出。 第二十一条 负责药物临床试验的研究者应当按有关规定及时将临床试验过程中发生的不良事件上报国家食品药品监督管理局；未发生不良事件的，应将有关情况按月汇总上报。 第二十二条 国家食品药品监督管理局依法对突发公共卫生事件应急所需防治药品的药物临床试验开展监督检查。 第六章　药品生产的审批与监测 第二十三条 申请人完成药物临床试验后，应当按照《药品注册管理办法》的有关规定，将相关资料报送国家食品药品监督管理局。 第二十四条 国家食品药品监督管理局收到申请人提交的资料后，应当在24小时内组织技术审评，同时通知申请人所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对药品生产情况及条件进行现场核查，并组织对试制样品进行抽样、检验。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当在5日内将现场核查情况及相关意见上报国家食品药品监督管理局。 第二十五条 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，可以一并向国家食品药品监督管理局申请《药品生产质量管理规范》认证。国家食品药品监督管理局应当在进行药品注册审评的同时，立即开展《药品生产质量管理规范》认证检查。 第二十六条 药品检验机构收到省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门抽取的3个生产批号的样品后，应当立即组织安排检验。 检验工作结束后，药品检验机构应当在2日内完成检验报告，并报送国家食品药品监督管理局。 第二十七条 国家食品药品监督管理局应当按照本程序第四章的规定开展技术审评，并于技术审评工作完成后3日内完成行政审查，作出审批决定，并告知申请人。 国家食品药品监督管理局决定发给药品批准证明文件的，应当出具《药品注册批件》，申请人具备药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号；决定不予批准生产的，应当发给《审批意见通知件》，并说明理由。 第二十八条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现与特别批准的突发公共卫生事件应急所需防治药品有关的新的或者严重的药品不良反应、群体不良反应，应当立即向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门、省级卫生行政主管部门以及药品不良反应监测专业机构报告。 药品不良反应监测专业机构应将特别批准的突发公共卫生事件应急所需防治药品作为重点监测品种，按有关规定对所收集的病例报告进行汇总分析，并及时上报省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门及国家食品药品监督管理局。 国家食品药品监督管理局应当加强已批准生产的突发公共卫生事件应急所需药品的上市后再评价工作。 第七章　附则 第二十九条 　突发公共卫生事件应急处理所需医疗器械的特别审批办法，由国家食品药品监督管理局参照本程序有关规定另行制定。 第三十条 　本程序自颁布之日起实施。 接受药品境外临床试验数据的技术指导原则 一、范围 本指导原则适用于指导药品在中华人民共和国境内申报注册时，接受申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料的工作。 本指导原则所涉及的境外临床试验数据，包括但不限于申请人通过创新药的境内外同步研发在境外获得的临床试验数据。在境外开展仿制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据的，也可用于注册申请。 二、接受境外临床试验数据的基本原则 申请人应确保境外临床试验数据真实性、完整性、准确性和可溯源性。 境外临床试验数据的产生过程，应符合人用药品注册技术国际协调会议（ICH）临床试验质量管理规范（GCP）的相关要求。 申请人应确保境外临床试验设计科学，临床试验质量管理体系符合要求，数据统计分析准确、完整。 为确保临床试验设计和数据统计分析科学合理，对于境内外同步研发的且将在中国开展临床试验的药物，申请人在实施关键临床试验之前，可与国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）进行沟通，确保关键临床试验的设计符合中国药品注册的基本技术要求。 三、接受境外临床试验数据的完整性要求 境外临床试验用于中国药品注册申请的，应提供境外所有临床试验数据，不得选择性提供临床试验数据。保证临床试验数据的完整性是接受注册申请的基本要求。 对于已有境外早期临床试验，后续在境内进行临床研发的，药品注册申请人应对早期临床试验数据进行评价，具备完整临床试验数据的，经与药审中心沟通交流后，可用于支持后续临床试验。 对于所有临床试验已在境外完成尚未上市的，应提供完整的境外临床试验数据包；已上市的，还应提供安全性、有效性更新数据，方可用于在中国的注册申请。 四、境外临床试验数据的提交情况及基本技术要求 对于境内外同步临床研发的，提交药品注册申请时，应按照《药品注册管理办法》的申报资料要求整理汇总境内外各类临床试验，形成完整的临床试验数据包，方可用于在中国的药品注册申请。 提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料，应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。鼓励药品注册申请人采用通用技术文件格式（CTD）提交。 生物药剂学数据，应提供生物利用度和生物等效性相关的重要体外或体内数据和结果，为剂型确定和临床研发过程中制剂工艺优化提供支持依据和数据衔接。 临床药理学数据，主要包括药代动力学和药效学研究数据。药品注册申请人应从区域和人种等多角度进行种族敏感性分析，为境外临床试验数据适用于中国人群，及其有效性和安全性评价提供支持。 有效性数据，主要包括境外关键临床试验数据和在中国开展的临床试验数据，既要从整体上确证研究药物的有效性，还要分析中国亚组与总体人群的一致性。 安全性数据，包括境内外所有的用于安全性评价的数据，既要分析总体安全性，还要分析中国亚组与总体人群的一致性。 境外临床试验数据应支持有效性和安全性评价，药品注册申请人应考虑符合中国药品注册管理要求，在对完整临床试验数据包分析的基础上，对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性；遵循ICH 关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。 五、境外临床试验数据的可接受性 依据临床试验数据的质量，对临床试验数据接受分为完全接受、部分接受与不接受。 完全接受。境外临床试验数据真实可靠，符合 ICH GCP 和药品注册检查要求；境外临床研究数据支持目标适应症的有效性和安全性评价；不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素。 部分接受。境外临床试验数据真实可靠，符合ICH GCP 和药品注册检查要求；境外临床研究数据支持目标适应症的有效性和安全性评价，但存在影响有效性和/或安全性的种族敏感性因素。境外临床试验数据外推至中国人群的有效性和安全性评价存在较大的不确定性。药品注册申请人应根据影响因素分析情况，与药审中心进行沟通交流后，有针对性地开展相应临床试验。 不接受。境外临床试验数据在真实性、完整性、准确性和可溯源性方面存在重大问题，境外临床试验数据不能充分支持目标适应症的有效性和安全性评价，药品注册申请人应按照创新药研发思路，在中国开展系统临床试验，以支持在中国的药品注册申请。 对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。 境外已上市境内未上市药品临床技术要求 一、背景 境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。为加快境外已上市境内未上市原研药品及仿制药品研发上市进程，依据《药品注册管理办法》（总局令第27号）及其配套文件，结合《接受境外临床试验数据的技术指导原则》（2018年52号文），制定对此类药品临床研究和评价的技术要求，为工业界、学术界和监管机构提供技术参考。 二、适用范围 本技术要求适用于境外已上市境内未上市的药品，主要包括两类情形：（1）境外已上市的原研化学药品和治疗用生物制品；（2）境内外化学药品仿制药。 三、基本考虑 境外已上市境内未上市药品的临床技术要求，应遵循临床评价基本逻辑，在充分评价中国患者临床需求、境外原研药品临床安全性和有效性、以及种族因素影响的基础上，基于中国患者获益/风险评估的需要，确定其在境内上市需开展的临床试验技术要求。 四、临床评价基本逻辑 （一）临床需求评估 应分析拟申报适应症在我国的疾病流行病学现状、疾病严重程度和预后，现有治疗手段及其局限性，明确该药品与国内现有治疗手段的比较优势，进而对中国患者临床需求的程度做出判断。 对用于临床缺乏有效治疗手段的危重疾病和罕见病治疗药品等，监管机构持鼓励态度，以解决公众用药可获得性为首要前提进行审评审批。 （二）有效性和安全性评价 首先，应基于原研药品的临床研究数据，按照中国相关技术要求，对药品的有效性和安全性进行科学评价。评价步骤为： 1. 明确临床数据来源 主要包括两部分数据，一是用于注册的临床试验数据，二是上市后临床数据。同时要关注国外监管机构对原研药品的动态评估。 2. 评估境外临床试验数据质量 科学评价临床试验数据的前提是，临床试验按照国际通行GCP开展，临床试验数据应具有真实性、准确性、完整性和可溯源性。申请人可向药品审评部门提供证明支持其上市申请的临床试验数据质量的相关文件或资料。境外管理规范国家的监管机构核查结果和结论可作为临床试验数据质量评估的参考。中国药品监管机构基于风险对用于支持在中国境内注册上市的临床试验数据进行必要的核查。 3. 了解生物药剂学与临床药理学特征 生物药剂学，应关注剂型生物利用度/生物等效性（BA/BE）、食物影响和体外溶出曲线数据。临床药理学，应关注药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、药代动力学/药效动力学（PK/PD）相关性、药物相互作用等，为临床安全有效应用提供依据。应参考ICHE5和E17等指导原则，对中国患者人群与境外研究人群可能存在的PK和/或PD种族差异进行评估。 4. 评估总体有效性和安全性 按照现行的有效性和安全性评价标准，对境外注册临床试验数据和上市后数据进行系统评价，确定研究药物的总体有效性和安全性，并评估总体人群用药的获益是否大于风险。 （三）种族敏感性分析 种族敏感性分析，应重点关注中国患者人群与境外人群PK和/或PD差异可能带来的安全性和有效性影响。该分析应在首先确定药品总体人群获益大于风险的前提下，遵循ICHE5指导原则要求，对已有境外临床试验数据进行种族敏感性分析。种族敏感性分析的内容涉及相关体外、人体PK、PD、有效性和安全性等进行整体评价，判断中国患者人群在治疗反应方面与境外人群是否存在种族敏感性差异，并分析境外监管机构根据临床试验数据审评情况采取的监管措施。对于境外已经开展过充分的种族敏感性研究的，申请人在递交上市或仿制申请时还应考虑中国的实际情况，疾病和医疗实践是可能影响治疗反应的两大因素，故也应一并进行分析研判。 （四）基于中国患者获益/风险评估进行决策 在原研药品的临床研究数据足以支持该药品用于总体人群的获益大于风险的基础上，应基于中国患者与境外人群种族因素影响的数据分析，做出审评决策。如分析数据显示，中国患者治疗反应与总体人群结果一致，则可支持其上市。如存在差异，则需基于相关研究数据评估差异对中国患者用药的安全性和有效性是否产生影响，产生影响的，应进一步评估申请人是否进行了针对性研究并采取了必要的措施，包括：种族因素相关的用法用量调整、禁忌或注意事项内容的增加等，以支持其用于中国患者。在进行了针对性研究并采取了必要的措施后，如该药用于中国患者的获益大于风险，则可支持其上市。 五、临床试验要求 对于境外已上市境内未上市的药品，需结合药品具体情况，按照临床评价的基本逻辑对原研药品的临床研究数据进行充分评价，根据评价结果确定临床试验要求。对于不同研发背景的药品，其所需开展的临床试验应具体问题具体分析。 （一）境外原研药品 鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在中国同步开展临床试验,如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统临床试验。这些系统临床试验将有助于获得种族因素影响相关的完整证据链的直接证据，有助于在总体人群安全性和有效性评价的基础上，进一步比较分析中国患者人群与全球总体人群在剂量-暴露-效应关系、有效性和安全性等方面是否存在差异以及差异的大小，有助于在发现差异时进行综合评估，全面权衡药品用于中国患者临床获益/风险，进而支持其上市申请。研究设计应遵循ICH相关指导原则（如 ICHE5和ICHE17）的建议。 不同境外申请人对于原研药品的全球临床研发策略不同，导致其在递交申报资料时临床试验数据的内容和支持性程度不同，故应按照临床评价的基本逻辑，根据中国患者临床需求、已完成临床试验的研究数据、种族因素影响分析结果等，确定对境外原研药品的临床试验要求。 临床试验要求主要包括以下4种情形： 1. 安全有效且无种族敏感性 经评估，该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免境内临床试验。 对于全球数据中已有中国人群PK、和/或PD、有效性和安全性数据，经分析认为其用于中国患者的获益大于风险的，相关境内外临床试验数据可直接用于支持上市申请。 对于全球数据中没有中国人群相关数据，但有较充分的种族因素相关研究和分析数据且未见明显种族因素影响的药品，应具体问题具体分析：（1）用于严重或危及生命疾病、罕见病且无有效治疗手段的药品，或用于此类疾病且较现有治疗手段具有明显提高疗效或安全性等优势的药品，可考虑在严格风险控制的前提下批准上市，并应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益/风险评估。（2）对于较现有治疗手段未见明显临床优势的药品，应参考“五（一）2”项相关要求进行临床试验。 对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新剂型（有临床优势的）、新给药途径、新用法用量，用于境内已上市药品已批准适应症的情形，以及境外已上市境内未上市新复方药品中各单药均已在境内上市的情形，在同时满足以下条件时，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验：①已上市原研药品完成的临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；②递交的该药物新剂型、新给药途径、新用法用量，或新复方的境外临床试验数据可用于充分评价其安全性和有效性。 对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新适应症的情形，除应遵循上述临床评价基本逻辑和临床试验要求外，因涉及疾病和药物等多维度复杂因素，应具体问题具体分析，建议申报前与监管机构进行沟通。 2. 安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性 经评估，该药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，应开展相关桥接性临床试验。 全球数据缺乏种族因素影响相关研究和数据的，应开展必要的PK，和/或PD，有效性和安全性研究，以支持该药品上市申请。 全球数据显示种族因素对安全有效性评价存在影响的，应开展必要的临床试验（包括剂量探索等），以支持该药品的上市申请。 3. 安全有效性数据不充分 经评估，该药品安全有效性数据不充分的，申请人应慎重研发，如拟继续研发，应按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验。 4. 临床数据显示无效或存在安全性问题 如有充分证据证明该药品无效或存在严重安全性问题的，则不建议其在中国开展临床试验。 （二）境内外仿制药品 对于境外已上市境内未上市药品的仿制药的临床试验要求，需结合原研药品临床评价结果及制剂学两个方面的因素综合考虑后确定。 1. 基于临床评价结果的考虑 基于原研药品临床评价结果，开展必要的中国患者人群临床试验的要求与原研药品一致（详见五（一））。由于难以获得原研药品完整临床试验数据，可能影响对原研药品进行充分临床评价，故通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价。 2. 基于制剂学因素的考虑 对于仿制药制剂学方面评估，需基于药品特点具体问题具体分析。具体如下： 首先，应确定参比制剂，通常应选择具有充分有效性和安全性数据的原研产品，且主要为欧盟EMA、美国FDA和日本PMDA批准上市并被列为参比制剂的药品。同时，应根据“关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年第25号）”要求，对所选参比制剂进行认定。 其次，应根据药学和生物药剂学特征，通过研究证明仿制药品与原研产品质量与疗效一致性。如口服固体制剂，除进行与原研产品药学研究比较之外，还应参照已发布的技术要求，开展生物等效性研究等。对于复杂剂型（脂质体、微乳、外用制剂等），则尚需结合药物及适应症特点，在药学和非临床对比研究和评价的基础上，考虑必要的临床试验，以支持仿制药品与原研药品间疗效和安全的可比性评价。 药品附条件批准上市技术指导原则（试行） 一、概述 为鼓励以临床价值为导向的药物创新，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《中华人民共和国中医药法》、《药品注册管理办法》，借鉴国际经验，结合我国药品审评工作实践，制定本指导原则。 附条件批准上市的目的是缩短药物临床试验的研发时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者。支持附条件批准上市的临床试验数据质量应符合ICH 以及国内相关技术指导原则的要求和标准。附条件批准上市不包括因临床试验设计或执行过程中存在缺陷而不能达到上市许可要求的情况。 通常，附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同；对于公共卫生方面急需的药品或应对重大突发公共卫生事件的药品，可根据具体情况，结合药品的获益-风险进行评价。 在获得附条件批准上市后，药品上市许可持有人需按照药品注册证书中所附的特定条件，开展新的或继续正在进行的临床试验，这些临床试验通常是以确认预期的临床获益为目的的确证性临床试验，为常规上市提供充足证据。 本指导原则适用于未在中国境内上市销售的中药、化学药品和生物制品。 二、附条件批准上市的情形 （一）药物临床试验期间，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准： 1. 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的； 2.应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。 （二）相关定义 附条件批准上市是指用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市。 严重危及生命的疾病是指若不尽早进行治疗会在数月或更短时间内导致患者死亡的疾病或疾病的某个阶段，例如晚期恶性肿瘤等。 公共卫生方面急需的药品是指由国家卫生健康主管部门等有关部门依据国家公共卫生方面的需要提出急需上市的药品。 重大突发公共卫生事件急需的疫苗是指按照《突发公共卫生事件应急条例》、《国家突发公共卫生事件应急预案》等认定的重大突发公共卫生事件（II 级）或者特别重大突发公共卫生事件（I 级）相关疾病急需的预防用疫苗。 三、附条件批准上市的技术要求 （一）附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一： 1. 与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用； 2.用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效； 3. 可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效； 4. 疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性； 5. 可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。 现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等。通常，这些治疗手段应为当前对该疾病的标准治疗。附条件批准上市的药品，在临床获益未经证实前不作为现有治疗手段。 （二）有效性评价的考虑要点 通常用于药物有效性评价的指标应为临床终点。临床终点是指可以直接反映药物疗效的特征或变量，即药物对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善、延缓或阻止功能衰退等）或生存影响的直接评价。 对于符合附条件批准情形的药品，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市。申请人应充分评估说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。 1. 很可能预测临床获益的替代终点 替代终点是指用于间接反映临床获益的终点指标，对于临床急需的药物，希望采用替代终点来快速评价疗效。 替代终点可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。例如，在某些癌症类型中，肿瘤缩小（反应率）的影像学证据有可能预测整体生存率的改善。依据替代终点对临床获益的预测能力，其可以是已知能够合理预测临床获益的指标（可用于常规批准），或者是很可能预测临床获益的指标（可用于附条件批准）。 评估替代终点是否可以预测临床获益以及预测能力，需要根据疾病、临床终点和药物预期作用之间关系的生物学合理性以及支持这种关系的证据或经验进行判断。如，替代终点与疾病病因的关系、替代终点与临床终点的关系及其预测价值、替代终点与疾病预后之间流行病学关系的相关程度、药物对替代终点的影响程度与药物对临床终点的影响程度的一致性等。 在关键注册临床试验中，如果应用预先设定的很可能预测临床获益的替代终点指标评价疗效并获得阳性结果的，可申请附条件批准上市。 2. 可以早期评估临床获益的中间临床终点 中间临床终点一般是指在治疗慢性或渐进性进展疾病的临床获益评价中，通常认为短期临床获益很可能预测长期临床获益。例如，治疗多发性硬化病的药物在获得常规批准时需要提供2 年的用药临床疗效评价，而在附条件批准时，中间临床终点指标则可以是1 年的用药疗效评价 在关键注册临床试验中，如果应用中间临床终点指标的研究结果可以合理预测该药品很可能具有疗效和临床获益的，可申请附条件批准上市。 3. 早期临床试验数据 早期临床试验数据通常是指在开展确证性临床试验前所获得的临床数据。根据早期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益的，可以在完成确证性临床试验前申请附条件批准上市。 对重大突发公共卫生事件等急需的中药新药，高质量的中药人用经验数据或设计良好的临床研究总结可视为早期临床试验数据。 此外，对重大突发公共卫生事件等急需的创新疫苗，可考虑采用Ⅲ期临床试验期中分析数据支持附条件批准上市。例如，在疫苗的Ⅲ期临床试验中，可以按照方案设计，开展1-2 次期中分析，由独立的数据监查委员会（IDMC）对期中数据进行审核，当期中分析结果显示试验疫苗在保护效力方面表现出优于安慰剂对照组并达到预先设定的标准，能够提示获益大于风险时，可申请附条件批准疫苗上市。 （三）附条件批准上市的沟通交流要点 与监管部门的沟通交流，在新药的研发过程中非常重要。在临床试验过程中，沟通交流的内容主要涉及临床试验方案的更新、临床试验中的相关问题的讨论等。 对于符合附条件批准情形的药物，申请人可以在临床试验期间提出附条件批准的申请。申请人应针对支持附条件批准的临床试验设计以及临床试验结果与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）进行沟通交流。 1. 开展用于支持附条件批准上市的临床试验前 鼓励申请人根据药物开发的实际情况，在拟用于支持附条件批准上市的临床试验开展前，与药审中心进行沟通交流，以明确下列问题： （1）临床试验中所选择的替代终点指标或中间临床终点指标或早期临床试验数据的合理性及其可合理预测临床获益的标准； （2）上市后临床试验的设计和实施计划。 （3）其他附条件批准的前提条件，包括药学、药理毒理学研究等。 2. 提交上市申请前 申请附条件批准上市前，申请人应当就已获得的临床试验数据、药学和药理毒理学数据、申请附条件批准上市的意向以及上市后临床试验的设计和实施计划、上市后风险管理计划等与药审中心进行沟通交流。沟通交流前，申请人应向药审中心提交已经完成的所有临床试验结果、申请附条件批准的理由和依据、上市后临床试验方案及完成期限、上市后风险管理计划等，经沟通交流认为符合附条件批准要求的，可提出药品上市许可（NDA）申请；对于不符合附条件批准条件和要求的，应视临床试验结果，决定是否继续产品的研发以及继续开展临床试验的方案设计等。 沟通交流会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评的重要依据。在上市申请审评期间，申请人仍可就上述内容与药审中心进一步沟通交流并达成一致意见。 四、附条件批准上市所附条件 （一）明确该药品为“附条件批准” 附条件批准上市的药品在说明书【适应症】/【功能主治】和【临床试验】项下，注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。 （二）上市后要求 鉴于附条件批准上市药品尚未满足常规上市注册的全部要求，因此申请人应与药品审评中心就上市后承诺完成的研究等内容共同讨论并达成共识。应至少包括如下内容：上市后临床研究计划、研究完成日期、最终临床研究报告提交日期以及上市后风险管理计划等，申请人应承诺按时完成所有的临床试验。 1. 上市后临床研究计划 上市后临床研究计划应包括临床试验总体计划、申请人承诺并经药审中心审评认可的各项临床试验方案。如，根据替代终点和早期临床试验数据而附条件批准上市的，应设计并完成以临床终点为主要终点指标的确证性临床试验。根据中间临床终点而附条件批准上市的，应继续完成确证性临床试验。 2. 研究完成日期 申请人应综合考虑临床研究实际情况，明确并承诺上市后研究完成的日期。 3. 临床研究报告提交日期 申请人应综合考虑临床研究完成后统计分析和撰写临床研究报告等实际情况，明确并承诺预计的临床研究报告提交日期。 4. 上市后风险管理计划 药品上市许可持有人应当按照制定的上市后风险管理计划，对已存在或已识别的风险以及潜在风险采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。 附条件批准上市后开展新的或继续进行的临床试验，仍需符合ICH E6 以及《药物临床试验质量管理规范》的相关要求，并需定期提交药物研发期间安全性更新报告（DSUR），直至药品常规上市。 药品上市许可持有人应按照药品注册证书中所附的特定条件，在规定期限内完成新的或正在进行的药物临床试验，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。 参考文献 [1] U.S.FOOD And DRUG ADMINISTRATION（FDA）. Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics. [2] Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics: A Review. JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856. [3] European Medicines Agency（EMA）. Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004. 局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则 一、背景和目的 局部给药局部起效药物（locally applied, locally acting products，LALAP）是指应用于局部并在应用部位发挥作用的药物。此类药物如出现全身作用则被认为是非预期的药物作用。 局部给药局部起效药物涉及多种剂型，主要用于皮肤、五官、呼吸、消化、外科、妇科等适应症领域，包括皮肤外用制剂（如乳膏、软膏、凝胶等），眼用制剂（如滴眼液 、眼内注射液、眼用植入剂等），滴耳剂，鼻用制剂（如喷雾剂等），呼吸系统用吸入制剂（如粉雾剂、气雾剂等），妇科制剂（如阴道栓剂、阴道片剂等），经口或直肠给药而在消化道局部发挥作用的制剂等。 与系统给药药物相比局部给药局部起效药物在处方组成、剂型特点、给药途径等方面具有特殊性因此应针对性进行临床试验设计和评价，包括局部给药后局部和全身的耐受性、安全性、局部和系统药代动力学、局部药效动力学、剂量探索等。 局部给药局部起效药物的临床开发应遵循药物临床试验的一般原则，包括国内药物临床试验相关技术指导原则和国际人用药品注册技术协调会 ICH 相关技术指导原则 。 本指导原则旨在基于局部给药局部起效药物的特点，为此类药物的科学研究和评价提供针对性指导建议。对于随着医学科学技术的发展出现的更加科学合理和公认的工具和方法，也可考虑采用，但需提供支持性和验证性证据，并与监管机构沟通。 二、适用范围 本技术指导原则适用于局部给药局部起效药物的研发和评价包含创新药、已知活性成分开发成为局部给药局部起效的改良型新药以及化学仿制药。 三、局部给药局部起效药物的特点 局部给药局部起效药物通常需要特殊的剂型使其存留于应用局部（如乳膏、凝胶），或以特定的剂型和装置（如粉雾剂及相应装置）使其到达特定部位并留存于应用局部进而发挥局部治疗作用。 该类药物除主要活性成份外，往往需要较多辅料以形成相应剂型其处方和剂型的选择和变化可直接影响药物的有效性和或安全性，例如通过改变药物理化性质或通过改变药物中非活性成分使活性物质的渗透程度发生改变就可能影响药物的安全性和或有效性此外，药物中新辅料自身的安全性以及辅料与活性成分之间潜在的相互作用对于评估药物的安全性特征具有重要意义。对于治疗哮喘的经口吸入制剂，需要关注给药的吸入器装置，特别是药物流量依赖性粒度分布等，这将直接影响药物到达的部位，进而影响有效性和或安全性。 由于存在上述特点，局部给药局部起效药物的临床研发应针对性开展临床试验，试验设计需结合药物的处方组成、剂型、给药装置、给药部位、非临床药代动力学、非临床药效动力学及毒性等特征进行综合考虑。 四、临床试验设计的总体原则 1. 创新药 对于局部给药局部起效的创新药，除按照创新药研发的一般思路外，应考虑局部给药制剂的药物剂量与药物浓度和给药面积的大小密切相关，故应基于目标疾病、治疗靶部位及药物作用特点，在临床研发早期针对性探索研究以下内容：1）局部给药后药物在局部的吸收和分布情况，关注不同药物浓度、不同给药面积下的局部和全身暴露情况，以评估其局部给药能否到达靶部位、靶部位的药物剂量或浓度是否足以发挥 其药理作用，以及系统吸收可能带来的潜在安全性风险；2）依据目标疾病病损面积大小，考虑设计足够给药面积下的耐受性和安全性研究。这些探索性研究可为后续临床研究给药剂量、规格浓度、给药面积、给药间隔等设计提供充分支持性证据。 尽管应用该类药物的目的是在应用局部发挥药物效应但仍有可能存在由于药物吸收入血导致的安全性风险。申请人应结合研究药物的非临床药代动力学特征、系统暴露相关毒性等数据，初步评估局部给药后是否存在系统吸收以及潜在的系统吸收 带来的安全性风险。如非临床研究数据提示研究药物可能存在系统吸收引起的全身或某些组织器官的不良反应应在早期探索性临床试验和确证性临床试验设计中特别关注局部给药后系统吸收对安全性的影响，并设定相应的观察指标或终点。 创新药的确证性临床试验，通常应通过良好设计的临床试验证明药物对拟定适应症和目标人群安全有效，能为药物的上市许可提供充分的证据，并为拟定的药品说明书提供完整而全面的信息。 2. 改良型新药 在已批准上市的具有同一已知活性成分药品基础上开发的境内外均未上市的局部给药局部起效的新剂型、新给药途径药物均属于改良型新药。这类改良型新药与具有相同活性成分的经系统给药系统吸收制剂相比，在药物组成成分和剂型方面通常存在可直接影响药物的有效性和或安全性的较大差异。根据现行《化学药品注册分类及申报资料要求》此类改良型新药应具有明显临床优势。与系统给药系统发挥作用的制剂相比，局部给药局部起效药物通常应能显著提高局部疗效或在不降低局部疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险或显著提高患者用药的依从性。当药学和非临床研究结果提示将系统给药制剂的相同活性成分改良为局部制剂可为患者带来更好的潜在临床获益时可考虑开发为局部给药局部起效制剂。 如拟用于与原剂型相同适应症时因已有同活性成分经系统给药系统吸收制剂的PK、PD、剂量暴露效应关系、安全性和有效性等研究数据可借鉴参考，故通常不一定需要进行完整的非临床和临床试验，申请人可基于已有研究数据，针对性进行相关临床试验和或桥接试验以用于支持其上市。 如改良型新药拟用于全新的适应症，应参照创新药的研发要求，开展全面、系统的临床试验，原制剂的安全性数据可为改良型新药研发中的风险管理措施提供参考信息。 2.1 已有系统给药药品上市，开发同一活性成分的局部药物 已知活性成分的药物，以往未用于局部，但有系统给药制剂上市，新研发的局部给药局部起效制剂应针对给药途径、给药部位和局部制剂特点对局部用药的剂量暴露效应关系、安全性和有效性特征进行全面的研究，应开展包括局部和全身的耐受性试验、药代动力学试验、剂量探索和确证性临床试验等一系列试验，确保试验设计的系统性和全面性，并为最终确定的适应症、用法用量、规格等提供试验数据支持。药代动力学研究中应尽可能探讨局部药代动力学特征。 此类药物应重点评估改变给药途径后，局部给药的安全性和耐受性，以及给药后的局部吸收和暴露量是否能产生预期治疗效应。同时由于其经系统给药系统作用的临床试验数据可一定程度提示局部给药的安全有效性，申请人可据此开展相应的桥接研究、探索性研究和或确证性研究等，以进一步明确将其开发为局部给药局部起效制剂用于拟定适应症的疗效和安全性。 2.2 已有局部给药局部起效药品上市开发同一活性成分的局部药物 如拟开发的制剂已有已知活性成分的局部给药局部起效制剂上市申请人应结合拟开发制剂较已上市局部给药局部起效制剂的差异和研发目的，开展制剂变化相关的临床试验，并明确其是否具有明显的临床优势。 3. 仿制药 局部给药局部起效的仿制药，申请人应全面了解已上市拟仿制药品的研发背景、药代动力学、药效动力学数据、有效性和安全性数据、上市后不良反应监测数据等，评估并明确拟仿制药品的临床需求和价值，并按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。 申请人应基于药物特征，采取逐步递进的对比研究，依次开展药学、非临床和/或必要的临床对比研究，以支持仿制药与参比制剂的等效性评价。对于乳膏剂、乳剂等特殊制剂，如因制剂学等原因，难以通过药学和非临床对比研究评估仿制药与参比制剂的一致性，则应在药学对比具有基本一致性（高度相似性）的基础上，进一步开展必要的非临床和临床对比研究。临床对比研究可包含以PK、PD参数为终点的生物等效性研究，以及以临床指标为终点的等效性研究。对于药学研究提示仿制药与参比制剂不一致的情形，申请人应进一步完善药学研究后，方可考虑开展后续研究。 在满足特定条件的情况下，申请人可提出豁免临床试验的申请，并提供相应的理由和支持性研究证据。申请人可参考国内发布的相关仿制药研究技术指导原则和/或国外先进监管机构对某具体品种的生物等效性指南等。 五、临床试验的特殊考虑 1. 进入临床试验的前提 申请人应对局部给药局部起效的创新药物进行全面的质量研究，包括性状、融变时限、溶出度（释放度、有关物质、含量、微生物限度、抑菌剂及抗氧剂含量等相关关键质量指标。 由于局部用药制剂的特殊性，人体药代动力学研究或存在困难，因此在非临床研究中，除常规毒理、药理和药代动力学研究外，申请人还需结合制剂学特点对药物作用机制、局部药代动力学和药效学特点等进行充分的探索，以期为后续人体临床试验中确定给药浓度和剂量、给药间隔等提供充分的支持性数据。 此外经皮肤、粘膜、腔道等局部途径给药的创新药物，在开展临床试验前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部（如刺激性和局部过敏性等和或全身的毒性（如全身过敏性）），以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官和安全范围。 2. 临床药理学研究 2.1 整体考虑 局部给药局部起效的创新药和改良型新药的早期探索临床研究总体思路与其他药物相同，但应特别关注局部耐受性和安全性、局部药代动力学、局部药效动力学等研究的设计和评价。 创新药或改良型新药，如系统暴露尚不明确，需开展系统药代动力学研究。对于某些特殊适应症或特殊制剂，如其在健康受试者和患者中的药代特征和耐受性可能存在差异时，应在获得健康受试者相关数据基础上，考虑在临床研发早期即开展患者药代动力学、耐受性和安全性研究，以支持后续探索和确证性临床试验。 2.2 局部 药代动力学研究 局部药代动力学研究，对局部给药局部起效药物的研发和评价有重要意义，旨在研究局部作用药物及其代谢物在药物作用部位的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，可用于评估药物是否可到达靶部位、药物到达靶部位的浓度或剂量、药物在靶部位的代谢特征、建立药物剂量-暴露量-效应关系，为后续临床探索和确证性试验中给药方案设计提供重要支持性依据。 然而，受限于此类药物药代动力学研究生物样品采样、试验技术方法、药物临床试验伦理学等问题，局部药代动力学的研究和评价均面临诸多困难和挑战，较难获得药物是否到达靶部位、靶部位的药物浓度及代谢过程等的数据。 本指导原则鼓励并支持药物研发企业或机构开发并在临床试验中应用先进技术、方法、工具等开展局部药代动力学及局部药效学研究，所采用的先进技术、工具、方法学等应经过充分验证。 目前，对于皮肤外用药物，我国常用的药代动力学检测方法主要有体外皮肤透皮吸收检测和全身药代动力学检测。但体外皮肤与在体皮肤存在主动转运过程和生理状态等差异，全身药代动力学参数无法反映药物在靶部位的实际过程。当前，有多种直接获取皮肤组织的采样方法，如穿刺活检、刮取活检和皮肤表面活检可用于研究皮肤药代动力学，但这些方法均为有创方法，在健康者和部分皮肤病受试者中开展有一定难度，因此，鼓励申请人积极探索先进的无创采样和/或检测技术和方法进行局部药代动力学研究。 2.3 局部药效学研究 局部给药局部起效药物的药效学研究应根据开发药物的特征设计。药效学研究、局部及血药浓度-效应研究可以在健康志愿者或患者中进行。如果有适宜的测定方法，在受试者中依据药效学数据可以对药物活性与潜在有效性进行早期评估，而且还可为随后开展的在目标适应症人群中进行的给药剂量和给药方案的确定提供依据。 3. 探索性临床试验和确证性临床试验 在开展探索性临床研究时申请人应结合适应症特点、药品的剂型、规格、给药途径，基于研究目的，对不同的亚组人群、给药途径、给药剂量、给药间隔、疗程、评价指标等方面进行充分探索，获得关于药物有效性和安全性的初步信息，以确定是否可开展后续确证性试验。例如拟开发用于特应性皮炎的外用乳膏剂，申请人应尽可能明确药物在表皮、真皮层等靶部位的分布和代谢情况，早期探索性研究应考虑对不同涂抹面积、不同药物浓度、不同给药间隔等进行充分研究，以为后续确证性研究的给药方案选择提供依据；如拟开发滴眼液，应明确药物的在眼部的吸收路径、作用靶部位，并应在早期探索中考虑对给药浓度和给药频次进行充分研究。 在局部给药局部起效的确证性临床试验中，应基于数据对研究药物的局部及系统安全性，以及药物的有效性进行全面的获益风险评估。确证性临床试验关键要素的确定通常需通过多项探索性试验的结果支持。申请人应考虑随机、盲法、对照设计。确证性临床试验应对试验药物的疗效进行准确的估计。药物疗效的说明既要证明主要假设的统计学意义，还要评估疗效具有临床意义统计学比较可以是优效性、等效性或非劣效性。 如为已知活性成分开发为局部给药局部作用药物且用于原活性成分经系统给药已获批的适应症，局部给药药物应具有提高疗效，和/或改善安全性，和/或提高依从性，和/或其他临床方面的明显优势。申请人通常应选择将已批准的含有相同活性成份的药品作为阳性对照。同时，由于安慰剂组能够确保试验对治疗组间的差异足够敏感，且考虑到预期的安慰剂效应和阴性对照的需要，申请人可考虑在符合伦理学要求的前提下选择改良型新药物、已批准阳性药物和安慰剂组进行三组比较的临床试验。 在确证性临床试验中，主要疗效指标应选择已有公认的准则和标准、能高效且可信地反映患者真正获益的疗效指标，应尽量客观且可量化。安全性指标的设计应基于对研究药物作用机制特点、给药途径（如经口腔吸入、局部患处皮肤涂抹、滴眼、玻璃体内注射、缓释制剂植入物、经阴道给药等）、局部和系统吸收情况、非临床安全性信息、同类药物已知安全性信息和潜在风险等综合评估后确定。例如针对皮肤局部用药可能引起某些特定的局部不良反应接触性皮炎，建议采用静态量表来评估皮肤体征，如红斑、水肿、糜烂；采用患者报告结局等指标评估瘙痒或烧灼感等症状；设定安全性评估的时间和频率以确定预期的不良反应；通过诊断性贴片试验或光贴片试验对药物（活性成分和赋形剂）引起的过敏性和光过敏性接触性皮炎进行描述和分析。 4.桥接研究 对于改良型新药，通常需开展相关临床试验和或桥接研究。其中，桥接研究设计和评价要求视具体情况而定，申请人可就桥接研究设计相关问题与药审中心进行沟通交流。 4.1 已有系统给药药品上市，开发同一活性成分的局部药物 根据拟开发适应症分为两种情形：一种是用于已知活性成分尚未获批的新适应症，另一种是用于已知活性成分已获批的适应症。 如拟用于全新的适应症，则应结合拟定适应症的特点进行全面、系统的临床研究以确证该局部给药局部起效药物用于新拟定的适应症的有效性和安全性。已知活性成分经系统给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学数据可考虑作为支持性数据。 如新开发用于局部给药的治疗药物拟用于同活性成分药物经系统给药已获批的适应症，申请人应开展必要的临床试验证明与经系统给药制剂相比，局部给药局部起效药物能显著提高局部疗效或在不降低局部疗效的同时显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险或显著提高用药依从性等。如改良型新药旨在提高临床疗效，申请人应在已获批的目标适应症中，开展随机、阳性对照（选择境内已上市相同活性成分药品）、优效设计的确证性试验，以证实疗效的提高，除非有充分的理由，一般不接受等效或非劣效设计。如改良型新药旨在改善安全性，申请人应考虑通过随机、双盲、等效非劣、与已上市被改良药品对照设计的确证性试验证实在有效性等效非劣效结论成立的前提下，改良型新药在安全性上取得有临床意义的改善。如旨在提供依从性，申请人应在前期研究的基础上，考虑开展随机对照临床试验验 证改良型新药在保持有效性和安全性不劣于被改良药品的前提下，可显著提高患者的用药依从性。 4.2 已有局部给药局部起效药品上市开发同一活性成分的局部药物 对于申请不同适应症或申请不同给药方案的情形，应基于拟定适应症或拟定的不同给药方案进行相关临床试验，以证实其用于该适应症或采用新给药方案的安全性和有效性。该已上市局部给药制剂既往已获得的耐受性和药代动力学试验数据可作为支持性证据。 对于申请的制剂为已上市制剂的不同剂型时申请人应提供充分的依据明确新剂型的明显临床优势。申请人应开展安全有效性研究和或药代动力学研究（申请人应尽可能开展局部药代动力学研究）。如有必要，还应进行考察药物吸收、渗透特点和局部耐受性的研究。 5. 等效性研究 局部给药局部起效的仿制药的等效性评价，应基于仿制品与参比制剂在药学、非临床、临床方面的全面对比研究数据进行综合评价。临床对比研究的程度应基于局部药物制剂的复杂程度、质量和非临床对比研究数据等具体情况，开展相应的临床对比试验，以支持其等效性评价。 以临床指标为终点的生物等效性研究（临床疗效和安全性对比研究），应以考察研究药物与参比制剂的临床差异为研究目的。此类对比研究的试验设计，应基于参比制剂的临床特征，综合评估后确定研究人群、给药途径和剂量、有效性终点、有效性评价时间点、研究周期、安全性指标、等效性界值等临床试验关键要素。 值得注意的是，局部给药局部起效药物的仿制药，如难以从药学和非临床对比研究中明确仿制药与参比制剂的一致性，对于多数局部给药局部起效药物而言，通常局部PK参数为敏感的评价生物等效性的方法。但局部药代动力学的研究难度大，研究方法有待完善。由于血浆药物水平与局部有效性的相关性较低，故以血浆PK参数为终点的生物等效性试验不是显示等效的适宜方法，但此情形下生物等效性试验可在安全性方面有一定提示作用。本技术指导原则鼓励申办发开发和应用科学合理的经过验证的局部药代动力学研究方法开展以PK和/或PD参数为终点的生物等效性研究。对于含皮质类固醇激素的外用制剂，可在药学对比研究达到高度相似性的基础上，后续采取皮肤变白试验（skin blanching study）这一体内药效学方法，以PD参数为终点来评估仿制药与参比制剂的等效性。 六、结语 对于局部给药局部起效药物的开发，应基于临床治疗学需求和价值，结合已有研究数据、药物制剂学（组成成分、剂型、规格、给药装置、给药部位等）特点等，开展全面而系统的临床试验或桥接研究，证实其与已上市药品用于拟定适应症的治疗等效性。局部给药局部起效药物的临床试验中应特别关注对局部药代、局部药效、局部安全性、耐受性等的充分探讨。由于局部给药局部起效药物研发情形复杂，应具体情况具体分析，本指导原则鼓励申请人针对拟研发的局部给药局部起效药物进行研发和技术评价沟通交流。 参考文献 1. 国家药品监督管理局药品审评中心，皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行），2021. 2. 国家药品监督管理局药品审评中心，化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005. 3. 国家药品监督管理局药品审评中心，化学药品改良型药品临床试验技术指导原则，2020. 4. ICH, E8 General Considerations for Clinical Trials,1997. 5. EMA，Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents (CPMP/EWP/239/95),1995. 6. EMA, Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents,2009. 7. FDA，Guidance on Topical Dermatologic Corticosteroids: in vivo bioequivalence, 1995. 药物研发及申报临床常见问题技术指导原则（征求意见稿） 一、概述 （一）前言 为鼓励和促进创新药物的科学研发及申报，加快新药好药上市， 满足患者迫切的临床用药需求，本指导原则基于审评工作实践，系统梳理了新药研发和申报中的常见临床问题，并基于当前法规要求及审评认识提出关键技术建议，以期为药物研发企业和各相关方提供有益参考。 申请人在新药研发和申报过程中的关键时间节点，如首次人体临床试验前、III期临床试验前、上市许可申请前，就临床试验前研究的充分性、临床研发计划和试验设计、支持上市临床试验数据的技术要求、申报策略、风险控制计划及上市后研究计划等关键技术问题，与监管机构审评团队进行及时高效的充分探讨并尽可能达成一致意见，有望提高创新药物的研发和申报效率。 （二）目的和适用范围 本指导原则旨在为药物研发和申报中常见的临床共性沟通交流问题提供技术指导性建议，以进一步提高申请人与监管机构的沟通交流效率。本技术指导原则适用于创新药及改良型新药，未涉及化学仿制药、生物类似药或预防用生物制品。 本指导原则无法穷尽所有临床相关沟通交流问题，对于指导原则中未涉及的内容，申请人可与监管机构进一步沟通。 对于药物研发和申报需要遵从的法规要求、一般原则以及与其他指导原则的重复内容，在本指导原则中将不再赘述。 二、 常见问题和技术要求 在药物研发及申报的不同时间节点，申请人提出沟通交流的临床问题具有阶段性特点，故本指导原则按照药物研发及申报的时间节点，分别呈现沟通交流中的临床常见问题及技术要求。 （一）新药临床试验申请前 1. 目标适应症人群的选择是否合理？ 申请人应基于拟研发药物的作用机制特点、目标疾病或疾病状态的病理生理机制、非临床研究支持性证据、同靶点药物的有效性和安全性文献数据、临床需求等综合评估目标拟定适应症人群的科学性和合理性。拟开展临床试验的适应症人群，应为明确的罹患某种疾病或处于某种疾病状态的人群。如申请人不能明确界定适应症，应在充分调研文献、咨询临床专家的基础上，与药审中心进一步沟通。既往曾有申请人以“治疗帕金森痛”为目标适应症提交某药物的沟通交流申请，基于当前的科学认识，审评认为该描述尚未在临床实践中形成明确的疾病诊断或诊断标准，其治疗目标缺乏疾病特异性，难以准确定位适应症人群,故建议申请人慎重研发。 如申请人拟将某个药物用于多种不同的适应症的研发，建议针对不同的适应症单独提出相应的沟通交流申请。如拟针对药物作用特点、作用靶部位或靶器官相同的多个适应症的研发计划提交单个沟通交流申请，应提交充分的依据来支持拟研发药物用于不同适应症的相似性。 2. 现有研究数据能否支持开展I期临床试验？ 申请人应基于符合技术要求的、充分的药学研究和非临床研究数据，评估拟研发药物是否已具备开展首次人体临床试验和/或其他I期临床试验的条件，以及在临床试验过程中健康志愿者或患者受试者的安全是否能得到保障。 在制定药物研发计划时以及开展临床试验前，申请人应确保试验用药品的质量和理化性质的表征符合药学研究相关技术指导原则的技术要求。同时，药物的处方应与药物研发阶段和目标患者人群相匹配。此外，还应特别关注在研发过程中的药学变更，并开展变更前后的可比性研究，以支持变更前后研究结果的可桥接性。 非临床研究的评估，包括药理学和毒理学研究，其范围及相对于临床试验的实施时间取决于影响药物研发的各种因素。在开展临床试验之前，应获取足够的非临床信息支持初始人体剂量和暴露持续时间的选择。 3. I期临床试验方案是否可行？ 申请人应参照 《创新药临床药理学研究技术指导原则》 、 《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》 、 《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》 、 《ICH E8（RI）：临床研究的一般考虑》 等技术指导原则，基于研究药物的药学特征、非临床研究数据和整体研发计划，制定符合研究目的I期临床试验方案。 通常，对创新药首次人体临床试验方案可行性的评估内容主要包括受试者选择、样本量设定、起始剂量的选择及依据、剂量递增方案、最高剂量选择、剂量递增终止标准、单次和多次给药方案（给药剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价指标和方法（包括但不限于观察周期的设定、免疫原性、以及剂量限制性毒性（DLT）的评价）、PK和PD采样方案等。其中，首次人体临床试验的首要目标通常是初步考察药物的安全性和耐受性，故试验设计时应特别关注与保障受试者安全的相关内容。 创新药的首次人体临床试验通常是非治疗性的，可能在健康志愿者（如轻度高血压）或某类患者（如细胞毒类药物在肿瘤患者）中进行。如拟研发药物的目标适应症人群仅为儿童或以儿童患者为主，则除了初始的安全性和耐受性数据通常在成人中获得外，申请人应尽早考虑在探索性临床试验中纳入儿童受试者。 通常，为了更早和更好地了解剂量-暴露-效应关系，在单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）研究中应尽可能考察药物在较宽剂量范围内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）及药效动力学（Pharmacodynamics, PD）特征，建立剂量-暴露-效应关系，为后续临床研究方案的选择提供依据。 I期临床试验应设置充分的观察周期，对安全性和耐受性的观察和评估周期通常应基于药物作用机制和半衰期特征拟定，并及时调整。如非临床研究表明某药物的半衰期约为15-20天，当剂量递增阶段性安全性观察期仅设置为10天时，可能不足以充分观察安全性。或某药物血浆半衰期很短，但与靶器官结合后起效时间可持续数月，剂量爬坡及概念验证研究观察期设置较短，也可能不足以充分观察其安全性，可考虑延长观察期，获得前一个剂量的完整PK、安全性及PD数据后，再考虑进入下一个剂量。 此外，对于一些情形应视具体情况而定，如在Ⅰ期临床试验设置阳性药对照组，需考量对照药物给药剂量的合理性。 4. 已完成境外I期临床试验，国内I期临床试验能否简化？ 如研究药物已完成境外I期临床试验，申请人应首先按照 《ICH E5（R1）：接受国外临床试验数据的种族因素》 基于境外I期试验获得的临床数据，评估境外I期临床试验中是否已经比较了不同种族受试者的PK、PD特征和量-效关系、药物代谢途径和代谢酶的特点是否受种族因素影响、治疗窗的宽窄、相同靶点药物和相同药理学特征药物是否存在种族差异、境内外临床实践是否存在差异等，进而分析将境外I期临床试验试验数据外推至境内人群的科学性和可行性。 在药物研发实践中，常见的情形是全球同步研发的创新药物，在某个或某些境外国家或地区率先完成了包含首次人体临床试验在内的一项或多项临床药理学研究，拟在后续II期、III期临床试验中增加中国境内受试者。申请人应参照 《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》 、 《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》 、 ICH E5 等相关指导原则进行综合评估。如经申请人评估，境外I期临床试验数据已显示该药物在PK、PD特征和量-效关系方面未见种族差异，药物不受代谢酶的影响，治疗窗宽、既往已有同靶点同药理学特征药物通过临床试验或上市后经验证明对种族因素不敏感、境内外临床实践无明显差异，则可适时提交简化该创新药物在境内I期临床试验的沟通交流申请。对于是否需要开展额外的研究，以及开展研究的类型和设计应具体问题具体分析。 （二）药物II期临床试验前 1. 现有I期数据是否可支持开展II期试验？ 本技术指导原则中所述II期临床试验是安全性和有效性的探索性研究。II期临床试验可在多项试验中考察药物在特定患者群体中的初步安全性和有效性，包括探索有效剂量和治疗方案、细化目标人群、探索剂量-暴露量-效应关系、提供有关识别和确定疗效的大小以及影响因素的信息、论证确证性试验中研究终点的科学性等。 在开展II期临床试验前，申请人应已完成符合研发阶段相应技术要求的药学和非临床研究，并从I期临床研究中获取了初步安全耐受性、剂量-暴露-效应等方面的信息。II期临床试验的设计应基于非临床研究和I期临床研究数据，如II期推荐剂量，应基于PK、PD、安全性和免疫原性数据等的综合评估。通常II期临床试验中的给药剂量不应超过I期临床试验中探索的安全剂量范围。同时，II期方案还应包含基于非临床研究和I期安全性数据制定的详尽风险控制措施，包括安全性监测计划、停药标准、剂量调整方案等。 2. II期试验受试人群的选择是否合理？ 申请人应根据研究药物的临床定位选择适宜的目标人群开展探索性临床试验，并结合非临床研究和临床药理学研究进一步细化目标人群。一般而言，在早期探索性试验中，为降低受试者安全性风险或提高试验检测某种效应的敏感性，研究人群可能被用严格的筛选标准限制在狭小的范围内，如处于某种特定的、较单一疾病状态的患者人群。当研究向前推进时，受试人群可适当扩大以反映在临床实践中可能接受该药物治疗的人群。II期临床试验中人群的选择，应为确证性临床试验人群的选择提供有益参考信息。如某过敏性鼻炎治疗药物的临床定位为二线治疗，则应考虑在II期临床试验中筛选对一线治疗反应不佳的受试者。 3. 拟研发药物用于新适应症，是否需要在该人群中开展新的II期探索试验？ 在多数情况下，为新适应症开展一项或多项II期探索性临床试验是必要的。II期临床试验的目的之一是为确证性临床试验中给药方案的设计提供充分的剂量探索依据。不同疾病、不同人群（如病理生理状态、合并症、合并用药等）可能导致药物在体内的代谢（药代动力学）和效应（药效学）存在较大差异，故原适应症的有效剂量和给药方案在新适应症中可能无效或不安全。如某强效血小板聚集抑制药物，其在急性冠脉综合征患者中的疗效与安全性，不能直接外推至脑卒中患者。 如缺少必要的II期探索性试验，直接进入III期确证性试验，可能会因为剂量选择错误、目标人群不明确等原因导致试验失败，让患者暴露于无效或非最优的治疗之下，严重影响药物的研发进程。 在某些特定情况下，申请人可与监管机构沟通，申请在原适应症的数据基础上，直接进入新适应症的III期试验或采用其他开发策略，这类情形应具体问题具体分析。申请人可考虑从以下方面分析其科学依据：（1）疾病机制和药物靶点高度相似：新适应症与原适应症在疾病发病机制上几乎完全相同，并且有充分证据表明的药物的作用靶点在疾病的发生发展中发挥了至关重要的作用，例如同一种药物用于治疗同一疾病的不同阶段（如晚期胃癌扩展至早期胃癌），或用于预防同一疾病的发生（如治疗扩展至预防）；（2）已有大量真实世界证据或高质量的临床研究文献表明，某药物已在该新适应症人群中积累了大量的高质量研究数据，能够为确证性临床试验的设计提供关于剂量、有效性和安全性的有力支持。（3）“篮式试验”是一种创新的临床试验设计，主要用于评估具有相同分子特征（预测风险因素，例如基因突变或生物标志物）但患有不同疾病的患者对同一种治疗的反应。在篮式试验中，根据靶向特征将患者分组，不再依赖疾病类型。不同的疾病患者可以被分配到同一个“篮子”中，为跨多种疾病类型的靶向治疗研究提供了新的途径。 4. 对给药方案（剂量、间隔、周期）的探索是否充分？ 探索性临床试验的研究目的之一是为确证性临床试验给药剂量和给药方案的确定提供支持性依据。探索性试验应189 进行充分的给药剂量和给药方案的探索，通常不少于3个给药剂量和/或给药方案的探索。此外，申请人还应根据药物代谢特点和药效特征设定足够长的有效性和安全性观察周期。在探索给药间隔时，应有足够的给药次数。对于局部给药局部起效的药物，在早期研究阶段应探索不同药物浓度、不同给药面积的局部和全身暴露情况等，评估其药效特点及安全性风险，为后续给药方案设计提供充分支持性证据，具体可参考 《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》 。 5. II期试验中对盲法设计应如何要求？ 申请人应根据II期临床试验的研究目的，考虑盲法的要求。研究目的不同，对盲法的要求可以不同。如研究旨在探索量效关系、筛选给药方案、探索初步疗效和安全性，通常应尽可能采用盲法设计，但在实践中根据实际情况的不同，其要求和可行性也存在差异。盲法的根本目的是为了控制偏倚，保证试验结果的科学性和可靠性。只要具备可行性，应首选采用双盲设计。如研究旨在评估特殊人群的剂量-暴露效应特点、药物-药物相互作用等，可考虑单臂设计。 II期试验可能因药物剂型或给药方案无法模拟、需依据阶段性研究数据调整给药剂量、严重毒性、独特的不良反应等难以实现盲法。如果无法实现双盲，申请人应在临床试验方案中详细阐述无法设盲的原因，以及拟采用的使偏倚最小化的具体措施，如采用独立的第三方盲法评估、使用客观指标作为评价终点等。不推荐采用开放设计、或仅评估者盲的单盲设计。如申请人拟在关键II期临床试验中采用非双盲设计，应与监管机构进行沟通，以确保偏倚控制措施可保证数据的可靠性。 （三）III期临床试验前 本指导原则中所述III期临床试验指确证性临床试验。在III期临床试验前的沟通交流中聚焦为问题有：（1）现有研究数据是否支持开展III期临床试验？（2）拟定的III期临床试验方案的关键设计要素，如研究整体设计、研究人群、对照药选择、主要疗效终点、估计目标和伴发事件、样本量估算以及研究周期等的设计是否科学合理？ 1. 现有数据能否支持开展III期临床试验？ 申请人应基于早期临床研究数据、非临床和药学研究数据组成的完整证据链，充分说明现有数据可支持开展拟定的III期临床试验。应评估和说明的内容包括但不限于以下方面：（1）药学：临床试验期间的变更前后的可比性研究可支持变更前后研究结果的可桥接性；（2）非临床研究是否已经全面和系统地开展，如重复给药毒性试验、遗传毒性试验是否符合相关技术指导原则的要求；（3）合理设计并规范完成的探索性临床试验中已完成了对安全耐受性、药代动力学和／或药效动力学（经典PＫ、必要的群体PＫ、必要的药物-药物相互作用）、剂量-暴露-效应关系、在目标适应症人群中初步有效性和安全性等的探索。 2. III期试验受试人群的选择是否合理？ III期临床试验中纳入的受试人群是药物上市申请时确定适应症描述的关键依据。研究人群应由严格且恰当的、可准确反映目标适应症人群特征的、并可支持研究目的的入排标准明确定义。通常确证性研究中的研究人群应尽量接近在临床实践中拟接受研究药物治疗干预的人群。此外，申请人还应考虑III期试验是否可为受关注的亚组人群提供充分的安全性和有效性数据，如性别、种族、年龄、体重、疾病严重程度、病程、肝肾功能不全、风险因素、基线抗体水平等。III期试验的目标人群选择应有前期临床试验数据支持。 目标人群的选择应充分考虑疾病特征和新药作用机制和靶点。如某抗流感病毒药物主要通过阻断新形成的病毒从感染细胞中释放发挥抗病毒作用，对已复制的病毒和已被感染的细胞无清除作用，其主要在病程早期起效，故III临床试验中应严格入选流感症状出现≤48h的患者。 目标人群的选择应同时关注药物的疗效特点。III期试验中可能会根据前期研究数据提示，选择可能产生最大获益且有明确临床需求的患者人群。 3. 对照药应如何选择？ III期临床试验中设置对照时，当无有效治疗药物时，通常选择安慰剂对照；有确证安全有效的药物获批上市后，可选择阳性对照。 值得关注的是，同一适应症的新药临床研发过程中，试验设计和对照药的选择不是一成不变的，临床研发过程中要关注目标适应症领域治疗手段的革新，试验设计应能充分体现新药的临床价值，满足患者当下未被解决的临床需求。如在致盲性眼底疾病年龄相关性黄斑变性的药物研发领域，当前已有多款抗VEGF（血管内皮生长因子）药物在完成采用激光治疗作为阳性对照的确证性临床试验后获批上市，该疾病领域的临床实践已发生重大变化，故后续研发的创新药多采用已上市的抗VEGF药物作为阳性对照。 然而，对于某些特殊疾病或疾病状态，当已有上市药物的治疗效应有限，且存在个体差异较大、安慰剂效应高、拟适应症疾病严重程度较低、接受安慰剂风险低、主要疗效指标为主观指标等情形时，为了更好地确证新药的疗效，推荐采用安慰剂对照或包括安慰剂、阳性对照在内的三组设计，不推荐阳性对照的非劣效设计。如某流感治疗药物开展的单纯性流感适应症的临床试验中采用了安慰剂和阳性药对照的三组设计，不仅确证了相对安慰剂的绝对疗效和安全性，也说明了其相对于阳性药的疗效和安全性，证明了其基于当前临床实践的价值。 4. 给药方案的确定依据是否充分？ III期临床试验方案中给药方案的设定应有充分的II期临床试验数据支持，需充分考虑II期剂量探索研究中是否基于前期临床研究设置了多个剂量组，剂量选择是否包括了起始剂量和剂量调整方式，各试验组的暴露人数和暴露时间是否充分，剂量-暴露-效应关系是否明确及量效关系不明确的可能原因，PK和/或PD数据能否支持拟定的给药方案，PD指标设置是否合适，PD指标变化程度以及持续时间能否表征所需治疗效应，PD结果是否稳健等。 前期剂量探索的结果应以临床实际人群中的需求为出发点。在前期剂量-暴露-效应关系证据不充足时，难以支持III期剂量选择及样本量评估。 此外，试验方案中还应对背景治疗、基础治疗、可能的补救治疗等进行明确。 5. 主要及次要疗效指标应如何选择？ III期临床试验一般应选择临床终点作为主要疗效指标。确证性研究中的主要疗效指标应能够提供与研究主要目的相关的具有临床相关性和有说服力的证据，为监管决策提供决定性依据。次要疗效指标是与主要目的相关的支持性测量指标，或与次要目的相关效应的测量指标，为全面表征药物的疗效特征提供重要支持性依据。确证性临床试验中设定的主要疗效指标、次要疗效指标，以及探索性疗效指标，共同构成了全面、充分表征药物疗效特征的评价体系，应能提供多维度、多层面的药物有效性信息。 以中重度银屑病治疗药物的研发为例，主要疗效指标一般设计为PASI 75（银屑病面积与严重程度指数较基线改善75%）的应答率以评估药物对疾病严重程度和受累面积的改善、sPGA 0/1（静态医生整体评估改善为0分或1分）的应答率以对全身银屑病的红斑、浸润和脱屑三个核心体征的整体严重程度进行评估；次要疗效指标通常可包含更高标准的PASI应答率，如PASI 90应答率、PASI 100应答率，以评估皮损更高程度的改善。起效速度，如达到PASI 50或PASI 75的中位时间等以评估评估药物起效有多快。疗效的持久性与维持率，如长期给药第48周、96周时，维持PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答的受试者比例。患者报告结局，如DLQI（皮肤病生活质量指数），以评估银屑病对患者生活质量各方面（如症状、感受、日常活动、休闲、工作和人际关系）的影响。探索性疗效指标可包含检测与银屑病发病机制相关的细胞因子（如IL-17, IL-23, TNF-α）水平在治疗前后的变化，以探索其与临床疗效的相关性。上述疗效指标体系，从银屑病患者的皮损改善、药物的起效快慢、疗效的维持、对生活质量的影响等多个维度全面评估了药物的有效性。此外，针对皮损的改善这一核心治疗目标，设计了PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答率，表征了不同程度的改善，可充分评估药物的疗效强度。 在疗效指标的选择上，需同时考虑患者的观点。每个疗效指标的定义需包括评估时间点、标准化的评估或测量方法。 III期临床试验有时会采用已经过验证的替代终点作为主要疗效终点，特别是当药物拟用于严重且缺乏有效治疗药物的疾病，观察临床终点（如总生存期）需要很长时间、需要极大的样本量时。替代终点是临床试验中用来代替直接测量患者感觉、功能或生存状况的终点指标，其不能直接测量临床获益，但可通过流行病学与统计学、诊断治疗学、病理生理学等理论依据来推断临床获益。对于很可能预测临床获益的替代终点，在某些特殊情形下拟申请附条件批准时，申请人需将替代终点开发和验证数据等提交给药品监管部门，通过沟通交流等方式讨论是否可运用此替代终点支持审评决策。申请人应充分阐述采用替代终点的理由、替代终点与临床结局的相关性及相应证据、替代终点用于预测临床结局的灵敏性和特异性、用于检测替代终点的测量工具的可靠性等。 6. 样本量问题 研究中的受试者数量（样本量）应足够大，既要满足解决主要有效性评价所需的受试者数量（参见 ICH E9），同时还要满足安全性评价的需求。评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性需满足ICH E1要求，这里需注意不仅是需持续服药的慢病，也包括需要反复短疗程用药的情形，均应满足E1的要求。 样本量计算、非劣效/等效界值等的确定应有充分的客观数据支持并在方案中描述。如果研究目的包括获得某些亚组的信息，则应保证这些亚组的样本量足够多以具有充分的代表性。在国际多中心研究中需考虑各区域样本量分配问题（ICH E17)。 如某药物已有其他适应症安全性数据，当计算新增适应症III期临床试验的样本量时，临床研发总体设计应确保暴露量和暴露时间足以评价用于新增适应症的安全性。其他适应症已获得的安全性数据可作为支持性资料，应关注到不同适应症人群的相似性，以及不同适应症临床试验中的药物剂量、疗程、暴露持续时间差异等。 7. 估计目标统计假设及伴发事件处理？ 估计目标统计假设需要有明确的前期或同类品种的明确客观数据支持。构建估计目标时策略的选择必须清晰明确。申请人应充分考虑并使用不同的策略来明确体现不同伴发事件的临床问题，如疗法策略、假想策略、复合变量策略、在治策略等。具体可参见ICH E9。 8. 临床试验风险管理计划是能充分保障患者安全？ 申请人需结合前期非临床及临床研究提示的安全性问题、本品已知风险及潜在风险，并结合同靶点药物安全性信息、相关指南等制定完善的临床试验风险管理计划，并应根据临床试验结果进行动态完善。风险管理计划一般需包括药物警戒活动计划和风险控制措施。申请人应在遵守我国药品管理的相关法律法规等的同时，参考ICH和我国药品监管机构发布的相关技术指导原则制定药物警戒活动计划。唯有确保安全监测措施充分全面、风险管理计划科学完善，才能保障受试者安全。 9. 何时可采取选择性收集安全性数据方式？ 保护受试者个体的安全和健康，以及获得用于评估试验药物风险特征的安全性信息是临床试验中安全性监测的主要目的。在充分考虑所有因素并确定药物的安全性特征得到充分描述后，在以下情况中可考虑选择性收集安全性数据：（1）旨在支持获批药物新适应症的临床试验人群特征及合并治疗等方面和原适应症人群相似，或者支持获批适应症的试验人群充分代表了新适应症的患者人群，如患者同时存在两种疾病；（2）旨在扩展获批药物说明书信息的临床试验，在同一患者人群中研究其他的终点；（3）安全性特征已得到充分描述，旨在进一步研究潜在安全问题的安全性试验，可重点关注特定数据；（4）旨在提供额外有效性证据的临床试验，且药物的安全性特征已得到充分描述。相关注意事项及具体实施措施可参考ICH E19指导原则。 （四）新药上市许可申请前 1. 已经完成了I、II、III期临床试验，现有数据能否支持获益大于风险，支持其上市许可申请？ 申请人应参照上市许可申请申报资料要求，尽可能的提供完整的临床相关资料，并基于临床研究数据进行获益-风险评估。如研究数据包含境外数据，需在进行总体人群获益-风险评估的基础上提供种族敏感性分析报告，并重点关注中国适应症人群的获益-风险。 2. 是否可分阶段提交临床研究数据？ 对于需要长期用药的慢性疾病而言，临床试验数据应包含长期的有效性和安全性数据，通常申请人应在提交上市许可申请时提供长期给药的临床试验数据。 对于某些符合加快审评审批特殊情形，如适用于附条件批准上市、优先审评审批的上市申请，可按照相应的工作程序，提交所附条件的上市后研究数据或滚动递交研究资料。其中，对于需要长期给药的优先审评审批品种，通常是在申请优先审评审批时已完成长期给药研究，虽未形成最终试验报告，但提交的主要数据已可供评价，可在审评阶段滚动递交详细的临床数据。 3.是否可基于境外数据直接申请境内上市，开展境内上市后研究？ 对于境外已上市境内未上市的药品，其境内临床试验的技术要求应参照 《境外已上市境内未上市药品临床试验技术要求》 。如经申请人评估，该药品符合上述指导原则的技术要求，可提出沟通交流申请。 对于整体临床试验数据中包括境外和境内数据的药品，需首先基于境内外数据评估总体人群获益是否大于风险，在总体人群获益大于风险的前提下，且无种族敏感性，可基于境内外数据申请境内上市。 对于仅有境外临床试验数据的药品，在境外数据支持总体获益大于风险且未见明显种族因素影响的前提下，需关注两个方面：（1）该药品的目标适应症是否属于严重或危及生命疾病、罕见病；（2）是否尚无有效治疗手段，或是否较现有治疗手段具有明显提高疗效或安全性等优势，如同时满足上述两方面条件，则可考虑在严格风险控制的前提下基于境外数据直接申请境内上市，同时应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益-风险评估。 对于境内外均未上市的创新药或改良型新药，可考虑参照境外已上市境内未上市药品的临床试验技术要求。 （五）药品加快上市注册程序 是否可纳入加快审评审批工作程序？评估时有哪些关注点？ 国家药监局已发布了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序4种药品加快上市注册程序。其中，特别审批程序是审评审批时限最短且最优先级的加快程序，仅在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后（具体适用情形见 《药品特别审批程序》 ），可依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。其余3种加快程序的适用范围更广泛，但针对的研发阶段和发挥的作用有所区别，突破性治疗药物程序和附条件批准程序主要适用于临床研发期间的药物，通常是在获得早期临床数据或阶段性临床数据时提出；优先审评审批程序适用于上市许可申请阶段，大多数是在获得全部临床数据（除因附条件批准而优先外）时提出。 在评估能否纳入突破性治疗药物程序和优先审评审批程序时，通常需重点关注拟申请的适应症是否符合相应程序的疾病适用范围以及是否具有明显临床优势。突破性治疗药物程序适用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，严重危及生命是指病情严重、不可治愈或者发展不可逆，显著缩短生命或者导致患者死亡的情形；严重影响生存质量是指病情发展严重影响日常生理功能，如果得不到有效治疗将会导致残疾、重要生理和社会功能缺失等情形。优先审评审批程序的适用范围更广，除工作程序中明确的列举外，通常也可在一定程度上参考突破性治疗药物程序适用疾病范围。申请人在申报资料中需阐明符合突破性治疗药物程序或优先审评审批程序适用范围的充分依据。在评估临床优势方面，如果研发的目标适应症尚无有效防治手段，则需评估该药物早期研发数据是否可显示在重要临床结局上具有显著临床意义的疗效；如果拟定位于与现有治疗手段相比具有明显临床优势，则需提供与已上市药品进行直接或间接对比的数据。间接对比时需关注：本品临床试验与已上市药物关键临床试验的设计是否相同、研究人群是否相似、基线是否可比，与安慰剂或阳性药的疗效差异是否具有明显临床优势等。 拟申请附条件批准上市的药物，通常需重点关注研发适应症是否符合 《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》 中规定的附条件批准的情形，以及现有数据是否满足附条件批准上市的技术要求。其中，如拟申报产品为“公共卫生方面急需的药品”，此类情形需由相关部门或文件认定。基于现有数据进行获益-风险评价时，申请人应充分评估说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。在提交附条件沟通交流申请时，申请人应同时提交上市后研究计划。 （六）改良型新药 本品作为改良型新药，是否具有明显的临床优势？ 改良型新药应立足于患者未被满足的临床需求进行研发，更为鼓励的是能够明显提高有效性、改善安全性、显著提高依从性的改良，例如缓控释技术或其他的重大药学技术改良等。 对于提高有效性和改善安全性的情形，可参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》等开展相应的研究。对于改良研发不同剂型的口服速释制剂的情形，通常认为，就某一个化合物来说，片剂或胶囊、颗粒剂或干混悬剂、口服溶液剂或口服混悬液三种类型的普通口服常释剂型，均具有临床需求和临床价值，但应同时符合制剂学适宜原则。片剂与胶囊互改、颗粒剂与干混悬剂互改、口服溶液剂或口服混悬液互改，通常难以具有明显临床优势。 在已有上述普通口服常释剂型（片剂或胶囊、颗粒剂或干混悬剂、口服溶液剂或口服混悬液）的情况下，对于其他的常释剂型建议慎重研发。如仍拟研发其他的常释剂型，应基于未被满足的临床需求为基础，结合适应症人群、制剂特点综合评估临床价值和临床优势。 参考文献 [1] ICH. E1: The extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non- life-threatening Conditions [EB/OL]. Oct 1994. https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0 [2] ICH. E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data [EB/OL]. Feb 1998. [3] ICH. E8(R1): General Considerations for Clinical Trials [EB/OL]. Oct 2021. [4] ICH. E9: Statistical Principles for Clinical Trials [EB/OL]. Feb 1998. https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0 [5] ICH. E10: Choice of Control Group and Related Issuesin Clinical Trials [EB/OL]. July 2000.https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0 [6] ICH. E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials [EB/OL]. Nov 2017. https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0 [7] ICH. E19：A Selective Approach To Safety Data Collection In Specific Late-Stage Pre-approval Or Post-Approval Clinical Trials [EB/OL]. Sep 2022. https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0 [8] 国家药品监督管理局. 《药物临床试验的一般考虑指导原则》 [EB/OL] 2017年1月. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=b32eaabf2c4cc56570c23c19f9608076 [9] 国家药品监督管理局. 《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》 [EB/OL] 2022年5月. [10]国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件的公告（2020年第82号）[EB/OL] 2020年7月. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200708151701834.html [11]国家药品监督管理局.《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》[EB/OL] 2020年12月. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=35d77016fdcd7dc0be456d8cf17ae238 化学仿制药透皮和局部给药系统黏附性和刺激性致敏性评估的临床试验技术指导原则（征求意见稿） 一、概述 透皮和局部给药系统（TDS）是通过皮肤给药，实现局部或全身治疗作用的制剂形式，通常具有特定处方、工艺或给药装置直接影响药物递送。由于存在上述特点，TDS 药物开发需要平衡局部的有效性和系统的安全性，黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力是影响其安全性和有效性的关键因素，因此临床研发应开展针对性临床试验进行充分考察。试验设计需结合药物的处方组成、剂型、给药装置、给药部位等特征进行综合考虑。 本指导原则适用于TDS的化学仿制药。常见适用的TDS包括可能描述或称为贴片、透皮贴剂或缓释膜的固态制剂产品。局部给药的液态和半固态制剂（例如凝胶、乳膏、洗剂、泡沫、软膏或喷雾）以及新型固态制剂（例如微针贴剂）可适当参考本指导原则中相关内容。 应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在临床研究各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖22 的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、黏附性评估的临床试验 黏附性是 TDS 的关键质量属性，直接影响药物递送的准确性和治疗效果的一致性。一般情况下，仿制药应开展临床黏附试验作为支持其与参比制剂一致性的重要数据，对于新患者人群、应用部位、敷用时间、规格以及药学变更（如处方、辅料、关键工艺变更）如影响黏附性也应考虑开展必要的研究。 （一）总体设计考虑 建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计。可作为独立研究开展，也可与药代动力学研究合并进行。应纳入足够的样本量以满足评价要求，具体见下文统计分析相关内容。 （二）关键设计要素 1. 试验制剂 应使用拟申报上市的最终处方工艺生产的 TDS 进行试验，因为药物活性成分（API）本身可能会影响产品的黏附特性。 建议使用拟议药物 TDS 的最大规格进行试验，因为较大的 TDS 可能因身体运动引起的扭转应变和屈曲而增加脱落的风险，除非因产品特性或安全性问题另有说明。 2. 对照选择 一般情况下，仿制药TDS 的皮肤黏附性评估试验应以参比制剂（RLD）作为对照。此外，也可根据不同研究目的的具体情况选择合适的对照。 3. 研究人群 通常应包括健康男性和非妊娠、非哺乳期的女性，除非对产品具体考虑另有说明。 应排除患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌或其他可能影响皮肤反应或免疫功能的疾病；近期（3 周内）使用过影响免疫或炎症反应的药物/治疗，或（72 小时内）在贴敷部位使用过局部药物/抗组胺药；以及贴敷部位存在皮肤异常、近期晒伤、纹身等可能干扰试验评估的情况。 4. 贴敷条件 TDS 应贴敷于拟定说明书中的推荐应用部位。对于多部位适用的产品，应在预期扭转应变最大或最易受衣物/床上用品影响的多个适用部位进行测试。 部位准备：TDS 应贴敷于清洁、干燥、无创伤的皮肤。使用前应剪除（而非剃除）应用部位的毛发，以避免皮肤擦伤。参与者不得在 TDS 使用区域涂抹化妆品、乳霜、润肤露、粉剂或其他外用产品。 环境模拟：试验应模拟真实使用条件，包括参与者活动不应受限，可进行日常活动（包括运动）；对于敷用期≥24小时的产品，除非对产品具体考虑另有说明，应允许参与者进行常规沐浴或淋浴，且不应对TDS 采取额外的防水保护措施；应记录可能影响黏附性的活动（如游泳、运动导致的出汗）。申请人可以考虑在临床试验方案中制定（如洗澡、运动等的）标准化规则，以保证模拟环境的一致性。 禁止措施：禁止使用覆盖物或固定装置，禁止有意重新贴敷已脱落部分、施加压力或不当地限制脱落。 5. 评估方法 评估工具：可采用视觉评估（主要方法），并使用经过验证的五点黏附性评分量表（见下表1）。可探索使用其他替代量表或新技术，但建议在研究开始前与药审中心沟通确定具体的研究策略。可使用辅助测量工具，但需确保不向 TDS 施加额外限制脱落的压力。 表 1、五点黏附性评分量表 评分 黏附表面积范围 临床表现描述 0 ≥90% TDS 基本无脱落 1 ≥75%至<90% 仅边缘部分剥离 2 ≥50%至<75% 不到一半的TDS 脱离皮肤 3 >0% <50% 超过一半的TDS 分离但未脱落 4 0% TDS 完全脱离皮肤 评分记录80 ：评估者应经过专业培训。尽量确保所有观察都采用同一评估者，如采用不同的评估者，应对其进行统一培训并采用同一标准进行评估。每次黏附性评估应独立于先前的评估，观察者对前次评估结果保持盲态。记录该时间点的实际黏附百分比，若 TDS 完全脱落（0%黏附），则后续所有时间点均记录为 0%。 评估频率：应在整个敷用期内多次、等间隔评估黏附性。敷用期≥7天的 TDS：至少每日评估一次；敷用期72小时的 TDS：至少每12小时评估一次；敷用期12～24小时的TDS：至少每4小时评估一次；敷用期小于12小时的 TDS，至少每1小时评估一次。 评价指标：推荐使用平均刺激评分（MIS）作为刺激性的主要评价指标。MAS 需通过各评估时间点的单次黏附评分计算得出，并对所有等间距时间点（除基线时间点 t0外）取平均值。计算 MAS 时，应将基线时间点（t0）后各时间点观测到的最高黏附分值结转至后续时间点，直至出现更高分值。 影像记录：建议每次评估均拍摄照片作为辅助证据，但目前照片证据不适用于自动化或光度分析。 患者日记：除住院临床贴敷试验外，建议申请人通过患者日记持续收集日常应用场景下的黏附性数据，这对于评估含有高意外暴露风险API（如阿片类药物）的TDS 或目标人群使用情况复杂时尤为重要。 患者日记102 主要记录内容包括但不限于：用药部位；多个等间隔时间点的黏附百分比估计；TDS 的重新按压、移除或更换的频率、日期、时间及原因；因局部不适取下 TDS 的时间，并尽可能拍照记录部位；可能影响黏附的日常活动（如淋浴、游泳、出汗活动）；敷用过程中遇到的局部问题（瘙痒、烧灼感、移除困难、残留黏胶等）。 6. 终点指标与统计分析 统计分析应遵循现有指南（ICH E9：临床试验的统计学原则）进行统计分析及结果报告。试验应入组足够数量的参与者，以确保至少有80%的把握度。 申请人应首先定义符合方案集（PPS），该分析集应按每个 TDS 定义。以上试验数据的分析应包含所有 TDS 单元，但需排除那些在试验早期因不可接受的刺激等原因被提前移除的TDS 单元，以及因非黏附相关原因（如违反研究方案或发生不良事件）在预定敷用期限结束前停用贴片的参与者。申请人应在试验报告中纳入描述被排除在PPS之外的参与者的个案报告，并说明其排除原因。同时应在研究方案和统计分析计划中规定数据填补方法，并预设敏感性分析。 对于仿制药申请，推荐使用平均黏附评分（MAS）作为主要终点。申请人应比较仿制药 TDS 与参比制剂 TDS 的 MAS 差异。基于仿制药与 RLD TDS 的总体 MAS 的差值进行非劣效性检验时，非劣效界值（δ）通常设定为 0.15，该界值仅适用于前文描述的五点黏附量表中仿制药与 RLD TDS 的MAS 差值。 此外，建议申请人进行黏附性相关的描述性分析，如 PPS 中的黏附评分频率、黏附评分≥2分的受试者比例。 三、刺激性和致敏性评估的临床试验 皮肤刺激性和致敏性（I/S）是 TDS 安全性评价的重要组成部分。一般情况下，已知 RLD 存在皮肤刺激或致敏风险的仿制药应开展临床刺激和致敏试验，作为支持其在预期和非预期的施用部位反应方面不差于参比制剂的重要证据，对于 TDS 处方、辅料或生产工艺发生可能影响皮肤反应的关键变更，均需进行系统的皮肤I/S 评估。 （一）总体设计考虑 建议采用随机、对照、评估者盲法的试验设计。应纳入足够的样本量以满足评价要求，具体见下文统计分析相关内容。对于仿制药 TDS，若能够纳入足够数量的参与者，申请人可在一项研究中评价皮肤I/S 反应。为评估皮肤 I/S 潜在风险，需纳入足够的样本量以满足评价要求。 为最大化暴露潜在 I/S 反应，研究应在“刺激条件”下进行，即将 TDS 反复移除并重新贴敷于皮肤的同一部位。研究阶段通常包括21 天诱导期、14～17 天的休息期和激发期。 应在移除 TDS 前的每个时间点评估皮肤黏附情况，以监测接触充分性，确保成功诱导皮肤I/S 反应。 （二）关键设计要素 1. 试验制剂 应使用拟上市的最终处方和工艺生产的 TDS 进行试验，因为 API 可能影响产品I/S 特性。 建议在安全用药剂量范围内，使用仿制药TDS 的最大规格进行试验，以评估 I/S 反应最强的情况。如果因安全问题不允许同一受试者在 21 天的诱导期中同时敷用 2 种完整的 TDS，则可以考虑将原 TDS 切割成更小尺寸的 TDS 单元。在这种情况下，受试制剂和参比制剂均应具有可以非破坏性切割成较小 TDS 单元的设计。 2. 对照选择 一般情况下，仿制药 TDS 的皮肤I/S 反应评估试验应以 RLD 作为对照。此外，也可根据不同研究目的的具体情况选择合适的对照。 若因安全问题导致无法进行常规的比对研究（包括使用仿制药和RLD TDS），可以考虑通过测试辅料TDS 或具有轻度刺激性（例如刺激性指数≤0.1%的十二烷基硫酸钠）的阳性对照TDS，来评估仿制药 TDS 的皮肤I/S 反应。辅料 TDS 应包含仿制药 TDS 中的所有非活性成分，并在除活性成分缺失外的所有方面与试验药品保持一致。 3. 研究人群 通常应包167 括健康男性和非妊娠、非哺乳期的女性，除非对产品具体考虑，另有说明。 应排除患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌或其他可能影响皮肤反应或免疫功能的疾病；近期（3 周内）使用过影响免疫或炎症反应的药物/治疗，或（72 小时内）在贴敷部位使用过局部药物/抗组胺药；贴敷部位存在皮肤异常、近期晒伤、纹身等可能干扰试验评估的情况。 4. 贴敷条件 TDS 应贴敷于拟定说明书中的推荐应用部位。贴敷 TDS 前应剪除（而非剃除）应用部位的毛发，且不得在 TDS 使用区域涂抹化妆品、乳霜等可能影响评估的产品。 若申请人在 I/S 研究期间借助胶带或覆盖物来确保 TDS 与皮肤的最大接触面积，应在研究方案中提前设定胶带或覆盖物加固分离 TDS 的标准。如果 TDS 经加固处理，应分别报告胶带或覆盖物区域与 TDS 贴敷区域的皮肤刺激反应。 5. 评估方法 评估工具：应采用经过验证的标准化评分系统来评估皮肤反应。可以应用皮肤反应评分（0～7 分）和其他效应评分（A-H）两项皮肤反应评分量表，对参与者的皮肤反应进行综合评分。 表2、皮肤反应评分量表 评分 皮肤表现 0 无刺激迹象 1 难以察觉的轻微红斑 2 明显的红斑，或轻微水肿，或轻微丘疹反应 3 红斑和丘疹 4 明显水肿 5 红斑、水肿和丘疹 6 小泡疹 7 扩散到敷药部位外的强烈反应 表3、其他效应评分量表 评分（等效数值） 皮肤表现 A（0） 没有其他效应或只有皮肤表面轻微发亮 B（1） 皮肤表面明显发亮 C（2） 皮肤表面明显发亮，伴有脱皮和皲裂 F（3） 皮肤表面明显发亮，伴有裂纹 G（3） 覆盖全部或部分TDS 部位的干燥浆液渗出物膜 H（3） 小点状糜烂和（或）结痂 评分记录：评估者应经过专业培训。尽量确保所有观察都采用同一评估者，如采用不同的评估者，应对其进行统一培训并采用同一标准进行评估。每次黏附性评估应独立于先前的评估，观察者对前次评估结果保持盲态。当观察到 1 种或多种“其他效应”时，应将每个评分报告为综合刺激性评分，即字母评分（A-H）和数字总数（即“皮肤反应”数字评分（0～7 分）＋“其他效应”字母评分的等效数值（0/1/2/3））。 评估频率：诱导期内，应在每次更换 TDS 时评估。激发期内，可能需要足够长的观察期以检测延迟反应和累积效应，通常在TDS 移除后继续观察 24～72 小时并进行评估。对于所有表现出潜在致敏反应的参与者，应在原始激发后 4～8 周重新进行再激发测试。 评价指标：推荐使用平均刺激评分（MIS）作为刺激性的主要评价指标，定义为评估时间点的总刺激得分之和除以评估总数。在每个受试者和每种产品的评估时间点，申请人应通过将“皮肤反应”评分与“其他效应”字母评分的数值等效值相加，计算出综合刺激评分。对于每位参与者和每种 TDS，申请人还应将各评估时间点的综合刺激评分之和除以总评估次数，得出 MIS 值。 影像记录：每次评估时，均应拍摄照片辅助视觉评估，但目前照片证据不适用于自动化或光度分析。 除上述评分系统外，申请人可探索使用其他替代量表或新技术，但建议在试验开始前与药审中心沟通确定具体的研究策略。对于某些产品（如已知活性成分是皮肤致敏剂），可能无需进行体内致敏性评估，这取决于产品的具体特性和既往相关数据。 6. 终点指标及统计分析 皮肤刺激性分析 在刺激性分析中，PPS 应包含整个21天诱导期内按方案敷用于同一解剖部位，且无任何脱落超过 24 小时的 TDS 单元。对于出现过度刺激性反应的受试者，可将 TDS（从治疗部位）转移至新部位以完成 21 天诱导期，并继续进行致敏性试验部分。申请人应在方案中预先设定触发转移标准，例如，标准可规定当皮肤反应评分或综合评分达到或超过 3 分被判定为过度刺激，可将 TDS 转移至新部位。若因过度刺激需移动或移除TDS，应使用原始敷用部位的最后观察值结转（LOCF）并纳入 PPS。 对于仿制药申请，需证明仿制药 TDS 的皮肤I/S 反应不强于 RLD。应基于仿制药与 RLD TDS 的MIS 总平均数的差值进行非劣效检验，非劣效界值（δ）通常设定为 0.20，该界值仅适用于前文描述的“皮肤反应”和“其他效应”评分量表 230 中仿制药与 RLD TDS 的 MIS差值。 此外，建议申请人进行皮肤刺激性相关的描述性分析。包括报告每种皮肤反应（红斑、水肿等）的发生率和严重程度等级，达到最大刺激评分的TDS 应用次数，以及因过度刺激中止产品应用的参与者数量等。 皮肤致敏性分析 对于仿制药236 申请，推荐以每种 TDS 中观察到的可能存在潜在致敏反应的参与者数量和百分比（%）为致敏性分析的主要终点，定义为激发期移除后48或72小时的刺激评分≥2分。试验应入组充分数量的参与者，确保试验中可以观察到足够支持评估的致敏性人数。 致敏性分析的PPS应包括完成完整21天诱导期和48小时激发期（无任何脱落超过 24 小时）的所有 TDS 单元。应在激发期TDS移除后48或72小时，至少完成进行1次评估。若激发期因过度刺激在48 小时前移除 TDS，应在移除后 24、48 及 72 小时评估应用部位，并使用 LOCF 将其纳入致敏分析。 对于在激发期TDS移除后48或72小时出现综合评分≥ 2 的每个TDS 单元，需评估其潜在致敏性。若满足以下全部标准，则判定参与者存在潜在致敏： - 在激发期TDS移除后超过24小时（如48或72小时），至少完成1次评估； - 最后 1 次激发期评估的综合刺激评分≥2； - 若完成再激发测试，则在激发期和再激发期均需满足上述 2 个标准。 移除贴剂后 48 小时内消退的皮肤反应通常被认为是因刺激而非致敏引起。对于激发期或再激发期的潜在致敏反应，申请人需证明仿制药与 RLD TDS 的致敏性相似。应统计可能过敏的参与者258 数量，并对每个TDS 单元进行数量和比例的描述性分析。同时提供频率表，展示激发期内每个 TDS 单元的敷用数量，及评价时间点的皮肤反应数字评分和其他效应字母评分。对于所有在激发期去除 TDS 后48或72小时，有 1 个 2 分及以上综合刺激评分的参与者，应提供表格，显示在诱导期和激发期各时间点的实际评分。 缩略语表 缩略语 英文全称 中文全称 TDS Transdermal and Topical Delivery Systems 透皮和局部给药系统 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范 ICH International Conference on Harmonization 国际人用药品注册技术协调会 API Active Pharmaceutical Ingredient 药物活性成分 PPS Per-Protocol Set 符合方案集 I/S Irritation and Sensitization 刺激性和致敏性 RLD Reference Listed Drug 参比制剂 MIS Mean Stimulus Score 平均刺激评分 MAS Mean Adhesion Score 平均黏附评分 LOCF Last Observation Carried Forward 最后观察值结转 参考文献 [1] FDA. Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. Apr 2023. https://www.fda.gov/regulator y-information/search-fda-guidance-documents/assessing-adhesion-transdermal-and-topical-delivery-systems-andas-draft-guidance-industry. [2] FDA. Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Generic Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. Apr 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-irritation-and-sensitization-potential-transdermal-and-topical-delivery-systems-andas. [3] EMA. Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release 279 dosage forms [EB/OL]. Nov 2014. https://www.ema.europa.eu/en/pharmacokinetic-clinical-evaluation-modified-release-dosage-forms-scientific-guideline [4] 国家药品监督管理局药品审评中心. 《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》 [EB/OL]. 2022 年 5 月. [5] 国家药品监督管理局药品审评中心.《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则》[EB/OL]. 2025 年 6 月. [6] FDA. Assessment of Adhesion for Topical and Transdermal Systems Submitted in New Drug Applications [EB/OL]. Jul 2021. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessment-adhesion-topical-and-transdermal-systems-submitted-new-drug-applications. 针对泛肿瘤的抗肿瘤药物临床研发技术指导原则 一、背景 传统的临床实践主要基于肿瘤的原发部位和病理组织学分型进行诊断、判断预后以及支持治疗决策。分子生物学和免疫学的研究进步推动了对肿瘤关键异常分子改变的发现，从而改变了医学界对肿瘤的全面认识。某些分子改变可能同时存在于不同组织来源的肿瘤细胞中，导致这些肿瘤具有类似的生物学发生发展机制。因此，业界提出了“不限组织来源的肿瘤”（Tumor-Agnostic）或“泛 肿瘤”（Pan-tumor）（以下简称“泛肿瘤”）的概念。泛肿瘤是从肿瘤起源和病因学等角度，将多种组织来源的肿瘤视为同一类疾病，并且寻求相同的治疗手段。当针对共有的分子改变开发药物时，不同肿瘤的患者均有可能从相同的药物治疗中获益。 针对泛肿瘤的抗肿瘤药物（以下简称“泛肿瘤药物”）研发是当前新药研发的热点之一。由于泛肿瘤不同于传统的基于解剖部位和病理组织学定义的肿瘤，因此泛肿瘤药物的研发也有不同于常规抗肿瘤药物的研发和需要关注的问题。另一方面，泛肿瘤药物通常是针对肿瘤驱动因素采用靶向治疗，因其治疗精准性而往往显示突出的疗效。因此创新性的科学设计，将有助于加速疗效突出的抗肿瘤药物上市，尽早地满足肿瘤患者，特别是具有罕见突变的罕见肿瘤患者未满足的临床需求。 本指导原则旨在阐述当前针对泛肿瘤药物临床研发中相关技术问题的考虑，适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞和基因治疗（cell and gene therapy, CGT）药品。本指导原 则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，随着科学技术与试验方法的发展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（ good clinical practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncil for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。 二、开发泛肿瘤适应症的立题合理性 随着分子病理学的进展，抗肿瘤的药物治疗进入精准靶向治疗时代，然而并非所有靶向治疗药物，都具备开发泛肿瘤适应症的可行性。在计划开发泛肿瘤适应症时，申请人需要预先充分评估立题的合理性，建议从以下三个方面进行评估： （一）以生物学机制研究为基础 肿瘤的生物学特征是泛肿瘤药物研发的核心依据，需要通过非临床模型和已有科学数据，阐明目标分子改变在肿瘤发生发展中的作用机制。在开发靶向治疗前，需要了解目标分子改变在肿瘤发生、发展中所起的作用。非临床模型和现有科学研究数据可以为药物在不同肿瘤中的作用机制提供支持证据。除了加强生物学机制研究以外，还可以通过比较某种肿瘤中携带或不携带特定分子改变的不同亚型间在疾病自然史方面的差异，获得关于该分子改变对肿瘤的发生发展、临床特征以及后续治疗存在影响的支持性信息。 在进行泛肿瘤药物临床开发前，需要了解目标分子改变在不同类型肿瘤中的分布及其特点。目标分子改变存在于不同类型的肿瘤中是开发泛肿瘤药物的重要前提。需要关注的是，不同肿瘤可能存在着不同的原发性或获得性耐药机制，有可能导致同一靶向治疗药物的疗效在这些不同类型肿瘤中存在差异，此时，即使该靶向治疗针对的是共有靶点，也可能不适合进行泛肿瘤适应症的开发。建议在立题之初，尽可能了解不同肿瘤的潜在耐药机制是否存在差异。 此外，还应科学评估外部生物学因素。同一靶向药物在患有不同肿瘤的患者机体中，可能存在药代动力学（pharmacokinetics，PK）或药效动力学（pharmacodynamics，PD）方面有意义的差异。肿瘤负荷或肿瘤所在解剖部位或特定人群（如存在肝损伤的肝癌患者给与潜在肝毒性药物），也可能对药物的疗效以及安全性产生影响。建立暴露-效应模型将有助于评估药物在不同肿瘤中的潜在作用差异。当药物在不同肿瘤患者中存在 PK/PD数据、有效性或安全性差异时，必须考虑开发泛肿瘤适应症的合理性，或考虑不同瘤种是否可以采用相同剂量，或合理地将某些肿瘤或特定人群从泛肿瘤研发项目中加以排除。 （二）开发泛肿瘤适应症的合理时机 共有的某些分子改变可能存在于一些罕见的肿瘤中，也可能同时存在于一些常见肿瘤细胞中。因此以这些共有分子改变作为靶向药物治疗的目标时，可以选择开发泛肿瘤适应症，也可以开发伴有该分子改变的某一类肿瘤适应症。换而言之，是否开发泛肿瘤适应症，需要结合不同肿瘤的发病率、目标分子改变的发生率、临床实践特点、人群特征、对试验药物的治疗反应以及药物的安全性特征等多因素综合考虑，系统决策。 如果目标分子改变在不同的肿瘤中都极为罕见（例如NTRK基因融合），以不同肿瘤分别进行开发，在招募受试者时挑战较大，且试验药物在伴有特定分子改变的不同肿瘤中的疗效可能都较为一致，此时可考虑在该人群中开发泛肿瘤适应症。如果目标分子改变存在于某类常见肿瘤中（例如 RET阳性的肺癌或甲状腺癌），则建议首先考虑开发伴有该分子改变的这一类肿瘤的适应症。如果目标分子改变在不同肿瘤中的发生率差异较大，且不同肿瘤对试验药物的治疗反应也存在明显差异，在既往治疗背景不同、现有的可获得的治疗不同以及生存预后也可能不同的情况下，此时可能并不适合以泛肿瘤作为首个目标适应症开展临床试验。建议应该先选择较为常见、更具代表性的肿瘤作为适应症进行开发。 罕见肿瘤往往难以招募到大样本量的受试者，而在常见肿瘤中更有可能通过大样本量的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）获得高级别的循证医学证据。在常见肿瘤中获得的关键性临床试验结果，将为泛肿瘤适应症开发提供一定的支持性依据，对有限样本量的泛肿瘤临床试验结果进行补充。 （三）对药物作用机制进行验证 在开发泛肿瘤药物时，通常需要在必要的非临床研究的基础上，开展早期探索性临床试验对药物的作用机制进行验证。早期探索性临床试验的目的在于进一步对前期机制研究的结论进行验证。除了初步验证试验药物在不同肿瘤中的作用机制以及评估有效性和安全性以外，通过临床试验还可以进一步评估药物在不同肿瘤患者中 PK、PD是否存在差异，以及了解目标分子改变在不同肿瘤中的分布情况差异、探索潜在的耐药机制差异而导致试验药物在不同肿瘤中的药效作用是否有所差异，以及相同剂量是否适用于所有肿瘤类型。 当分子改变复杂时（例如具有多个融合伴侣的融合基因），建议临床试验中尽量包括伴有不同生物标志物组合的亚组，从而确保研究人群具有足够的多样性和代表性，并且避免有效性结果受到其中某类肿瘤的过度影响，避免导致临床试验出现偏倚。某些分子改变在不同肿瘤中的发生率并不均衡，其中分子改变的发生率相对较高的肿瘤类型（例如 MSI-H/dMMR在结直肠癌和子宫内膜癌中相对发生率更高），预计对未来的关键研究结果可能会产生更大的影响，并且药物上市后，在临床实践中也将有更多此类肿瘤的患者接受该试验药物的治疗，因此在探索性临床试验阶段建议入组更多的受试者，以进行较为充分的研究。 三、临床研发过程中的关注要点 （一）关键临床试验设计 在开展泛肿瘤的关键性注册试验前，应当全面评估前期临床试验数据的充分性，评估其有效性及安全性结果数据是否可以支持开展关键临床试验。开发泛肿瘤适应症一方面可能无法根据为以组织来源定义的肿瘤设置对照组，另一方面通常不同组织来源的肿瘤的标准治疗可能不同，从而难以开展设置对照组和开展 RCT，因此关键临床试验可以采用单臂临床试验设计（single arm trial，SAT）。必须根据所开发的泛肿瘤适应症的具体情况，决定采用开展多个具有独立统计假设的 SAT，用以先后支持药物的附条件上市申请及常规上市申请，或是采用以一个 SAT支持药物的常规上市申请。关于 SAT的设计考虑，可以参考《单臂临床试验设计用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》以及《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物常规上市申请技术指导原则》。 在设计临床试验时开发泛肿瘤适应症时，需额外关注的问题是应根据目标分子改变在不同肿瘤中的发生率、不同肿瘤在人群中的发病率以及不同肿瘤的疾病特征和临床治疗实践，对拟定入组人群中不同的肿瘤患者的比例进行合理预设，一般应与临床实践中的真实情况相匹配，使试验结果更好地代表药物上市后在患者群体中的获益。在特殊情况下，部分罕见的肿瘤可能入组人数极少，导致该亚组的有效性数据不太稳健，且有限的受试者也无法充分代表此类肿瘤患者的临床获益。此时在安全性可以接受的前提下，如果此类肿瘤患者在临床实践中的确缺乏有效治疗手段，即存在强烈的未满足的临床需求，也可能在对获益风险进行综合评估后，批准药物用于该类肿瘤。 （二）关注伴随诊断的开发 生物标志物可用于精准地选择潜在的疗效获益治疗人群，以生物标志物为基础开发伴随诊断，对于泛肿瘤药物的研发至关重要，也是未来临床实践中合理用药的基础。因此，建议尽早开展与伴随诊断相关的评估与开发工作，并且及早与监管机构进行沟通交流。 对于正在开发过程中的生物标志物，建议在临床试验中采用中心实验室进行统一检测，以保证检测结果的一致性与可靠性。如果受试者是基于不同的检测方式而非申办方提供的检测方式入组的，则建议留取病理组织、血液以及其他体液标本，以便后续开展桥接试验，确保研究的完整性和科学性。关于生物标志物的开发与确认，可以参考《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》。 在开发伴随诊断时，需要关注目标分子改变在不同肿瘤中的潜在差异，这些差异可能会对检测的敏感性及其特异性产生影响。如果要对不同肿瘤采用统一的界值（Cut-off），必须经过充分的验证。关于伴随诊断的开发，建议参考国家药监局器械审评中心（CMDE）发布的伴随诊断相关指导原则。 （三）关注儿童适应症开发 儿童和成人的肿瘤中，即使起源和组织学分型不同，也可能存在一些相同的分子改变。对于针对儿童与成人肿瘤共有分子改变而开发的泛肿瘤药物，在保障患儿安全性的前提下，鼓励及早将儿童适应症开发纳入药物的整体临床开发计划，科学、合理、有序地推进抗肿瘤药物儿童适应症的开发。抗肿瘤药物儿童适应症的开发，可以参考《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》。对于泛肿瘤药物，临床开发中还需要关注儿童人群的特点，例如目标分子改变在儿童群体中的分布可能与成人存在差异，或者分子改变的分布在不同年龄段中可能存在差异。 四、总结 针对泛肿瘤适应症研发是当前抗肿瘤新药研发领域新的热点，也是实现精准抗肿瘤治疗的重要手段。泛肿瘤药物的研发需要平衡科学性与临床需求，强调以扎实的分子生物学和分子免疫学机制研究为基础，兼顾临床治疗需求，即依据肿瘤的特点，科学、合理、适时地进行开发，通过精准人群分层提升研发效率；提倡加强跨学科协作（包括基础研究、药学药理、临床医学和生物统计学专家等）。鼓励申请人与监管机构积极沟通，适时开展生物标志物、伴随诊断的开发以及布局儿童人群适应症的开发，共同推进药物研发的进步。 名词解释与中英文对照表 中文术语 英文术语 说明 泛肿瘤 Pan-tumor 指从肿瘤起源和病因学等角度，将多种组织来源的肿瘤视为同一类疾病，并寻求相同治疗手段的概念。也称为“不限组织来源的肿瘤” (Tumor-Agnostic)。 泛肿瘤药物 Pan-tumor drug 指针对泛肿瘤适应症研发的抗肿瘤药物，通常针对肿瘤共有的分子改变。 药代动力学 Pharmacokinetics (PK) 研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。 药效动力学 Pharmacodynamics (PD) 研究药物对机体的作用及其机制的学科。 随机对照研究 Randomized Controlled Trial (RCT) 一种将研究对象随机分配到不同干预组的临床研究设计，用于评估干预措施的效果。 单臂临床试验 Single Arm Trial (SAT) 一种没有平行对照组的临床试验设计，所有受试者均接受相同的干预措施。 伴随诊断 Companion Diagnostic 与特定药物联用的体外诊断工具，用于识别最有可能从该药物治疗中受益的患者或监测治疗的安全性风险。 生物标志物 Biomarker 可客观测量和评价的指标，用于指示正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理学反应。 药物临床试验质量管理规范 Good Clinical Practice (GCP) 国际公认的临床试验伦理和科学质量标准。 国际人用药品注册技术协调会 International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 促进药品注册技术要求在全球范围内的协调统一的组织。 细胞和基因治疗 Cell and Gene Therapy (CGT) 利用活细胞或基因作为治疗手段的一类新型疗法。 参考文献 1、国家药品监督管理局《单臂试验支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》[EB/OL].2023年 3月.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9f0c25dee6ba6781af80 9b36cf682eb6 2、国家药品监督管理局《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》[EB/OL].2020年 12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfo Common/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab 3、国家药品监督管理局《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药申请上市前临床方面沟通交流技术指导原则》[EB/OL].20 20年 12月. https://www.cde.or g.cn/main/news/viewInfoComm on/e303bd3deb01db072c7b37cd46195a67 4、国家药品监督管理局《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[EB/OL].2021年 11月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7 ab2f538e 5、国家药品监督管理局《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》[EB/OL].2021年 12月. htt ps://www . cde . o r g .c n/main/n ews / v i ew Inf oCo mm o n/321 ca 4648 e 2 e 2 d f c8 ac 05 e 9 ba 28 d 6 de 4 6、国家药品监督管理局《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》[EB/OL].2023年 3月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ee059ce189bfd770522ebbb8b5b78023 单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物常规上市申请技术指导原则 一、概述 单臂临床试验（single arm trial，SAT）是不设立平行对照，采用开放设计，不涉及随机与盲法的一种临床试验设计。 在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需，对于有效性结果十分突出的抗肿瘤药物，可以依据SAT的试验结果支持上市申请。与公认的金标准——随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果相比，SAT缺乏平行对照，且往往以替代终点作为主要终点，以快速评估新药的初步有效性和安全性，其结果往往是与历史数据、预先设定的基准或者疾病自然进展情况进行比较，在用于新药获益与风险评估时具有一定的局限性，因此SAT通常用于支持附条件批准，在药品上市后须完成用于支持药物常规批准的确证性研究。 目前大部分基于SAT结果获批附条件上市的抗肿瘤药物是以RCT作为确证性研究。在某些情况下，难以采用需要较大样本量的RCT进行确证性研究，可以采用一些新的临床研发模式，对药物的风险获益进行确证性评价。在无法开展RCT的情况下，SAT可以作为一种替代选择。随着新技术的发展以及精准诊断和治疗的兴起，抗肿瘤药物的疗效显著提升，这在一定程度上增强了SAT所能够反映的临床获益的可靠性与稳健性。然而，要“确证”药物在目标适应症人群中的获益，仍然需要尽可能降低SAT试验设计本身局限性所带来的风险，因此需要严格明确SAT作为确证性研究支持抗肿瘤药物常规批准的适用条件以及相应要求。 本指导原则旨在为以SAT作为确证性研究支持抗肿瘤药物常规批准提供技术建议。本指导原则中的“确证性研究”指的是用于支持药物常规批准的关键临床试验。 本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞和基因治疗（cell and gene therapy, CGT）药品。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学技术与试验方法的发展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。 二、单臂临床试验作为确证性研究的适用性考虑 在未设立随机化平行对照的情况下，SAT在评价药物时会引入偏倚因素，所有参与者都接受相同新药，很难独立确证该药物的有效性，因此导致采用SAT结果数据作为获益风险评估依据时，存在多种局限性；因此，在当前以SAT作为确证性研究原则上只能作为无法开展RCT情况时的一种替代选择。 如果必须以SAT作为确证性研究时，必须尽可能地降低SAT试验设计本身局限性所带来的风险；需要通过疾病致病/发病机制、药物作用机制、SAT呈现的有效性结果以及药物的整体安全性数据等，综合形成证据链，共同确证药物的获益风险比。 如果能够同时满足以下条件时，可以考虑以SAT作为确证性研究。但是，需要说明的是，并不是同时满足了以下条件就一定可以接受SAT作为确证性研究，鼓励申请人及时和监管机构进行沟通交流： （一）适应症为难以开展RCT的肿瘤 对于发病率/患病率极低的罕见肿瘤，包括常见肿瘤中低频基因突变，其目标适应症人群极少，入组困难，难以开展RCT。特别是以SAT支持附条件批准后，可能进一步增加在相同适应症人群中开展RCT确证性研究的招募难度和脱落率。 另一方面，分子诊断技术的发展可以帮助发现驱动肿瘤发生、发展的关键基因改变。相同的关键基因改变可能存在于不同类型的肿瘤中，因此在学术界和药物研发领域提出了“不限组织来源的肿瘤”或“泛肿瘤”（Pan-tumor）的概念。当分子改变在不同肿瘤中都极为罕见时（例如NTRK基因融合），可能需要以“泛肿瘤”作为适应症进行新药临床开发。开发“泛肿瘤”适应症时，由于不同（组织来源）癌种的标准治疗/研究者选择的治疗往往存在着巨大的差异，致使对照组的结果异质性难以解释，这也将导致难以开展RCT。 （二）外部对照数据清晰 SAT设计不设立平行对照，但是其实质是与外部数据（通常为历史数据）的对照研究。只有在外部对照数据充分可靠的情况下，才有可能提升SAT结果的可靠性，以体现治疗药物有效性和安全性的临床价值。 在确定目标人群后，将以此为基础确定历史对照及其结果。历史对照应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点；其数据可以来自单个RCT、系统回顾、meta分析或真实世界研究的结果，但要求分析历史数据的可靠性。 （三）药物作用机制清晰 如果有充分的科学依据支持某个特定靶点的变化介导了特定肿瘤的发生、发展，或该药物用于相同靶点介导的其他类型肿瘤已经获批上市，或该靶点随着药物应用的变化可以通过对特定生物标志物的测量而得知，且相关的非临床和临床试验能够证明药物作用机制与疾病发病机制相匹配，可以考虑认为该药物具有明确的作用机制。 药物作用机制越清晰确切，越将有助于减少SAT的局限性所导致的临床获益不确定性。对于药物作用机制的深入研究，将有助于提升SAT结果的可靠性与稳健性，为临床决策提供更为充分的支持证据。 （四）试验药物的有效性突出 在充分的作用机制研究基础上，试验药物的有效性突出且安全性可控是以SAT作为关键研究的重要前提。当SAT作为确证性研究时，突出的疗效可以最大限度地确保有效性来自于该药物的作用，并且其获益大于SAT结果不确定性所带来的风险。 三、以单臂临床试验结果支持常规批准的研发模式 抗肿瘤治疗的目标是延长生存期。无疾病进展生存期和总生存期这类时间-事件型终点，在缺少平行对照的SAT中很难解读，且与历史对照进行比较时容易产生偏差，因此在SAT中，通常采用缓解率/应答率，如实体瘤中的客观缓解率，或某些血液系统肿瘤的完全缓解率作为替代终点来评估有效性。 随着样本量的变化，应答率/缓解率可能发生波动，使结果具有一定偶然性，同时较高的应答率是否能够转化为生存获益也存在有不确定性，因此以SAT作为确证性研究时，需达到两个目的：1、通过更长的随访时间评估试验药物在目标人群中是否具有生存获益；2、通过更充分的样本量研究，评估SAT结果的稳健性。当试验结果表明该药物可以为目标适应症人群带来生存获益，且这种获益结果较为稳健而非偶然，该试验药物的疗效方可被确证。 基于上述目的，当以SAT作为确证性研究用以支持药物的常规上市申请时，虽然试验设计可能多样化（例如在原有SAT中增加样本量，或单独开展一个新的队列等），但究其本质，临床研发模式可归纳为以下两种模式：组合式SAT模式（Composite SATs mode，CSM）和单一式SAT模式（Sole SAT mode，SSM）。 CSM是指开展多个具有独立统计假设和/或统计分析计划的SAT或单臂临床研究组分（以下简称SAT）（例如同一项临床试验下，两个各自具有统计假设和/或统计分析计划、采用SAT设计的不同队列）支持常规上市申请的研发模式。 在一些特殊情况下，也可考虑以一项SAT支持药物的常规批准，此种模式即SSM。SSM是指基于一个具有独立统计假设的SAT支持常规上市申请的研发模式。 （一）组合式SAT模式支持常规批准 通过两个或多个独立（即具有独立的统计假设和/或统计分析计划）的SAT，不仅可以达到增加整体可供评估样本量的目的，同时多项SAT的结果还可以互相验证。 此种模式可包含两种情形： 情形1：在同一肿瘤相同治疗线的人群中开展。 此种情形可能是开展两个设计相同的SAT，通常基于其中一项SAT（试验A）数据申请附条件批准，而以另一SAT（试验B）数据支持常规批准。 原则上，试验B的样本量不小于试验A根据统计假设所计算出的样本量。在支持常规批准时，试验A与试验B一般需要提供更长的随访时间数据（例如随访至参与者产生应答或首次肿瘤评估后至少12个月）；药审中心可能根据参与者产生应答的特点和肿瘤的病程特点等，对具体的随访时间提出要求。在入组参与者的基线特征可比的情况下，可以考虑将试验A与试验B的结果进行汇总分析。 试验A和试验B在临床试验的实施形式上可能有多样，例如，试验A与试验B可能是同一个主方案临床试验中的不同队列；或者试验B是对试验A进行方案修订后的扩展，但是其本质目标均是增加用于有效性评价的样本量。 试验A与试验B也可能是两个独立的临床试验，例如首先在境内开展试验A支持在境内的附条件批准，后续在境外开展试验B，在符合接受境外临床试验数据技术要求的前提下，以试验B的临床试验数据支持在境内的常规批准。 情形2：在相同肿瘤的不同治疗线的人群中开展。 疗效突出的单药可能会通过一项在经充分治疗后的末线人群中开展的SAT结果支持附条件批准后，一般会在前线/初治（以下简称“前线”）人群中，开发与标准治疗/简化的标准治疗联合的治疗模式，并且通过一项RCT研究获得常规批准。 随着基础研究和临床医学的迅速发展，针对肿瘤发生、发展机制的研究越来越深入，越来越多的参与肿瘤发生、发展和影响预后的生物标志物相继被发现，抗肿瘤治疗也越发趋于精准化，靶向治疗的出现大大提升了抗肿瘤治疗药物的疗效。某些靶向药物不仅在末线人群中展现出突出疗效，在前线人群中，其单药疗效也显著优于当前的标准治疗，单药即具备开发前线人群适应症的可能性。因此，在满足前述SAT作为确证性研究适用性的条件下，可以考虑通过在前线人群中开展SAT，共同支持前线和末线适应症的常规批准。 当单药适应症既包括前线适应症又包括末线适应症时，该药物越早应用，患者的获益可能越大，因此在临床实践中将会有越来越多的前线适应症患者可以应用，且随着药物的普及，末线适应症患者也可能越来越少，因此更加需要在前线适应症中获得相对更为稳健的数据。此种情形下，往往要通过多个SAT的组合进行多个层次的获益风险确证：一方面要通过在前线人群和末线人群中的SAT组合，对末线适应症进行确证；另一方面，其中某一治疗线适应症（特别是前线适应症）也可能需要多个SAT对该线适应症进行确证。 此种模式下，通常会先在末线/末线及前线人群中开展SAT以支持附条件批准。在前线人群适应症开展确证性SAT时，鼓励申请人同时继续扩大末线人群的样本量，尽可能地增加末线SAT结果的稳健性。当前线人群适应症获得常规批准时，可以支持末线适应症转为常规批准。 可以基于两个SAT的结果支持前线人群适应症的常规批准，具体参考前述“情形1：在相同治疗线人群中开展”中的要求。 在某些情况下，也可能基于一项SAT的结果直接支持前线人群适应症的常规批准，具体可参考下文“2、单一式SAT模式支持常规批准”中的要求。 需要说明的是，CSM强调了不同SAT间和/或不同治疗线人群之间临床试验结果的相互印证，并且要形成完整的证据链。因此当采取CSM的研发策略时，需要就整体临床开发策略及早与药审中心进行沟通。药审中心可能根据申请人的整体开发策略，就SAT（包括不同治疗线的SAT）的样本量和随访时间等提出具体要求。 （二）单一式SAT模式支持常规批准 此种模式对临床试验结果以外的证据链的完整性、疾病临床急需性以及药物疗效的突出性有着更高的要求，建议申请人在计划采取该注册策略时，充分评估SAT的适用性与合理性。 为了降低SAT局限性对药物获益风险评价所带来的影响，原则上仅当所开发的适应症治疗需求极高、患病人群极罕见、药物作用机制非常清晰、有效性较现有治疗非常突出且安全性可控的情况下，可以考虑以一项SAT支持常规批准。 此种模式下，SAT的整体样本量以及随访时间应该足以支持对试验药物临床获益的确证。对于一些机制非常明确、疗效非常突出的药物，可以考虑在完成预设的、足以初步证明其突出疗效的参与者有效性评价后，先行提交附条件上市申请，并在上市后继续完成该研究以支持将附条件批准转为常规批准。建议申请人在与药审中心进行关键SAT设计的沟通交流时，预先就上市申请计划予以讨论。 需要强调的是，以SAT作为确证性研究不是一种常规策略。临床研发模式的选择可能会受到药物临床研发推进情况和申请人与药审中心沟通交流时间节点之间的相互关系等影响。在实际临床研发过程中，可能存在多种影响因素（如肿瘤的生存期和药物有效性特点等）；药审中心可能会针对这些因素，对药物的研发策略、SAT试验设计（例如随访时间和样本量等要素）提出相应要求。 以SAT支持常规批准的临床试验方案设计及注册策略可能多样且复杂，本指导原则可能无法涵盖所有情形，申请人应当在研发期间与药审中心及早进行沟通交流。 四、总结 某一药物获得附条件批准后，需要按照要求完成确证性研究以支持常规批准。通常确证性研究采用RCT设计，由于SAT试验设计存在局限性，因此当前以SAT作为确证性研究在原则上只能作为无法开展RCT情况时的一种替代选择。 以SAT作为确证性研究不是一种常规选择，且较为复杂。当申请人计划以SAT作为确证性研究时，应该严格把握其适用条件，并且与药审中心及早就研发策略、研究设计、随访时间、统计分析计划以及样本量等关键要素进行充分沟通交流。 参考文献 1、国家药品监督管理局《单臂试验支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》[EB/OL].2023年3月.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9f0c25dee6ba6781af809b36cf682eb6 2、国家药品监督管理局《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》[EB/OL].2020年12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab 3、国家药品监督管理局《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药申请上市前临床方面沟通交流技术指导原则》[EB/OL].2020年12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e303bd3deb01db072c7b37cd46195a67 4、国家药品监督管理局《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[EB/OL].2021年11月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e 5、国家药品监督管理局《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》[EB/OL].2023年2月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/14aac16a4fc5b5841bc2529988a611cc 13 6、国家药品监督管理局《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》[EB/OL].2021年4月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a1c437ed54e7b838a7e86f4ac21c539