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• 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（无效）
• 药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则（无效）

化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（无效）

无效说明

已于2016年无效，请参考药物临床试验的生物统计学指导原则。

一、概述

新药经临床前研究后，其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以确认。由于临床试验通常是根据研究的目的，通过足够数量的受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用，因此，临床试验设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因此，统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。

本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点，包含了对临床试验的总体考虑以及试验设计、试验过程和结果分析时的统计学问题，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导，以期保证药物临床试验科学、严谨和规范。

本指导原则主要适用于临床试验的后期（确证性试验），但应尽可能用于临床试验的各个阶段。

二、整个临床试验的基本考虑

（一）探索性试验和确证性试验

药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象、使用适应症及适宜的用法与用量。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。

临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。

临床试验的后期，需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物有效性和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

（二）观察指标

观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统计学中常将观察指标称为变量。观察指标分为测量指标和分类指标。

观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意修改。

1、主要指标和次要指标

主要指标又称主要终点,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制Ⅰ类错误的方法。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本量的估计。

次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。在试验方案中，也需明确次要指标的定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。

2、复合指标

当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。

3、全局评价指标

全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。

4、替代指标

替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1）替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；2）在流行病学研究中替代指标对临床试验结果的预测价值；3）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果的影响程度相一致的证据。

5、测量指标转换为分类指标

根据临床评价的需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类的分类指标，如：根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定义。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本量时加以考虑。

（三）偏倚的控制

偏倚又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素所致的系统误差，致使疗效或安全性评价偏离真值。偏倚会干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中均须防范其发生。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。

1、随机化

随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。

临床试验中可采用分层、区组随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素。另外为了使各层趋于均衡，避免产生混杂偏倚，按照基线资料中的重要预后因素（如病症的严重程度）等进行分层，对促使层内的均衡安排是很有价值的。区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。区组的大小要适当，太大易造成组间不均衡，太小则易造成同一区组内受试者分组的可猜测性。研究者及其有关人员应对区组的大小保持盲态。

当样本量、分层因素及区组大小决定后，由试验统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（或在交叉试验中的处理顺序）的序列表。随机分配表必须有可以重新产生的能力，即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。

试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。随机化的方法和过程应在试验方案中阐明，但使人容易猜测分组的随机化的细节（如区组长度等）不应包含在试验方案中。

2、盲法

盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。这些偏倚可能来自于多个方面，如由于对治疗的了解而对受试者的分组进行选择、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落病例的处理以及在结果分析中剔除的数据等。

根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验。无论是采用单盲或非盲的临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要指标应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者，参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。

盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。双盲临床试验中，从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组用药、试验结果的记录和评价、试验过程的监查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终保持盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。

为使双盲临床试验得以顺利实施，还必须注意以下几个问题。

安慰剂： 在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

双模拟技术：临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为试验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。

胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、安慰剂）分别装入外观相同的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。

药物编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机分配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底。用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床试验负责单位和药品注册申请人分别保存。

应急信件与紧急揭盲：从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位，由该单位负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回, 以便试验结束后盲态审核。

试验方案中要对严重不良事件以及意外情况的处理作出规定，包括如何紧急揭盲、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间作出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。

揭盲规定：试验方案中，当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲。此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组。第一次揭盲的结果交由试验统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析。当统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗。

三、试验设计中的基本考虑

(一) 试验设计的类型

1、平行组设计

平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可设多个剂量组。对照组可分为阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所选适应症的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药设一个或多个剂量组完全取决于试验方案。

2、交叉设计

交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，它可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。

最简单的交叉设计是 2×2 形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药物，而第一阶段接受何种试验用药物是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药物。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。

每个试验阶段的用药对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。

交叉设计应尽量避免受试者的失访。

3、析因设计

析因设计是通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物同时进行评价，不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当组合。

如果试验的样本量是基于检验主效应而计算的，则在估计交互作用时，检验效能将降低。

4、成组序贯设计

成组序贯设计常用于下列两种情况：（1）试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。（2）怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。

成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析段，即对主要指标（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以做出结论（拒绝无效假设，差异有统计学意义）即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析段仍不拒绝无效假设，则作为差异无统计学意义而结束试验。其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期。

成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I类错误增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I类错误不超过预先设定的水准（比如α=0.05）。试验设计中需写明α消耗函数的计算方法。

(二) 多中心试验

多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验可以在较短的时间内入选所需的病例数，且入选的病例范围广，临床试验的结果更具代表性。但影响因素亦随之更趋复杂。

多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。多中心试验要求各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要指标可能受主观影响时，需进行统一培训和一致性检验。当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如：统一由中心实验室检验。

在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，应按中心分层随机；当中心数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分层。

(三) 比较的类型

临床试验中比较的类型，按统计学中的假设检验可分为优效性检验、等效性检验和非劣效性检验。优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。而非劣效性检验目的是显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。在显示后两种目的试验设计中，阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药需是已广泛应用的、对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果；阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。

进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可，而不是依赖于试验统计学专业人员。试验中所选择的比较类型，应从临床角度考虑，并在制定试验方案时确定下来。通常以阳性为对照的临床试验中，如果要说明试验药物的效果不低于阳性对照药时，多倾向于进行非劣效性检验。

等效性或非劣效性的统计学检验常用可信区间法。等效性检验采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效；非劣效性检验应采用单侧可信区间，如果可信区间的下界大于非劣效性检验的下限，则推断为非劣效。

(四) 样本量

每个临床试验的样本量应符合统计学要求。

临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定。同时应考虑试验设计类型、比较类型等。

样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质（测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。在确证性试验中，样本量的确定主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。Ⅰ类错误概率常用0.05，Ⅱ类错误概率应不大于0.2。

(五) 资料的收集

临床试验数据的收集和传送，可采用多种形式，目前较为常用的形式为病例报告表。

从试验数据的收集到数据库的完成，均应符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗等。这些步骤均是建立高质量数据库、完成试验计划并达到试验目的所必需的。

四、试验进行中的基本考虑

(一) 期中分析

某些临床试验需要进行期中分析。期中分析是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。期中分析的结果可能会对后续试验产生影响，因此，一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的，则常采用成组序贯设计。

期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员，分析结果必须保持盲态。研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。

设计不良的期中分析可能使结果有误，所得结论缺乏可靠性。如进行了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

(二)试验方案的修改

试验方案确定并经伦理委员会批准后，其研究设计一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改：

在试验进行过程中，如发现按原入选/排除标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。

当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。

对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重新得到伦理委员会的批准。

五、数据管理

数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，因此必须十分重视。认真进行监查及数据管理能及早地发现问题，并可尽量避免问题的发生和再现。

研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。

经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录并妥善保存。

应根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划，并在第一份病例报告表送到以前，由数据管理员建立数据库，并保证其完整、正确和安全。数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核，再交由两名操作人员独立地输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较。如果有不一致，需查出原因，加以更正。数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据检查，如范围检查和逻辑检查等。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。如有必要，可再次对数据库中的指标（特别是主要指标）进行全部或抽样的人工检查，并与病例报告表进行核对。

数据管理中发现任何问题时，应及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当使用疑问表，疑问表应保存备查。

上述工作完成后，由主要研究者、药品注册申请人、试验统计学专业人员和数据管理员进行盲态审核。盲态审核中确定每个病例所属分析集、缺失值的处理及离群值的判断等。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。经盲态审核认为所建立的数据库正确无误后，对数据库进行锁定。此后，对数据库的任何改动只有在以上几方人员均同意（可以书面形式）的情况下才能进行。

数据库锁定后需妥善保存备查，并进行第一次揭盲，同时将盲底和数据库交试验统计学专业人员进行统计分析。

六、统计分析

(一) 统计分析计划书

统计分析计划书由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。

统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表备用。

统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。

(二) 统计分析集

用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：①使偏倚达到最小；②控制I类错误的增加。

根据意向性分析（简称ITT）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用全分析集进行分析。全分析集（简称 FAS）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。

受试者的“符合方案集” （简称PPS），亦称为 “可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。

在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。

在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。

对安全性评价的数据集选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

(三) 缺失值及离群值

缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。

离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。

(四) 数据变换

分析之前对关键变量是否要进行变换，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时即做出决定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。

(五) 统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件应是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择，一般可概括为以下几个方面：

1、描述性统计分析

一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。

2、参数估计、可信区间和假设检验

参数估计、可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。试验方案中，应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。

3、协变量分析

评价药物有效性的主要指标除药物作用以外，常常还有其它因素的影响，如受试者的基线情况、不同治疗中心受试者之间差异等因素，这些因素在统计学中可作为协变量处理。在试验前应认真识别可能对主要指标有重要影响的协变量及如何进行分析以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。

在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。因此对主要指标的分析如采用一个考虑到中心间差异的统计模型来研究处理的主效应时，不应包含中心与处理的交互作用项。如中心间处理效应是非齐性的，则对处理效应的解释将很复杂。

(六) 安全性评价

临床试验中，安全性评价是非常重要的一个方面。在临床试验的早期，这一评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。

为了说明在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。而构成安全性评价的资料则主要来源于不良事件的临床表现、实验室检查等。

从受试者中收集的安全性和耐受性变量应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其正确性。

在大多数的试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。

七、统计分析报告

试验统计学专业人员写出的统计分析报告是提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报告的素材。

试验统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析工作，在统计分析报告中首先简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定等。其次对统计分析报告中涉及的统计模型，应准确而完整地予以描述，如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。如果统计分析过程中进行了数据变换，应同时提供数据变换的基本原理以及变换数据的理由和依据。统计分析结论应使用精确的统计学术语予以阐述。最后，应按照统计分析计划书设计的统计分析格式详细给出统计分析结果。

对药物有效性评价应给出每个观察时间点的统计描述结果。列出检验统计量、P值。例如，两个样本的t检验的结果中应包括每个样本的数量、均值和标准差、中位数，最小和最大值、两样本比较的t值和P值；用方差分析进行主要指标有效性分析时，应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响，进行协方差分析。对于交叉设计资料的分析，应包括治疗顺序资料、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落情况、还有用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。

药物的安全性评价主要以统计描述为主，包括用药情况（用药持续时间、剂量、药物浓度）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验药物的关系）；实验室检验结果在试验前后的变化情况；发生的异常改变及其与试验用药物的关系及随访结果。

名词解释

参考文献

[1]．FDA：Guideline for the Format and Content of The Clinical and Statistical Sections of an Application 1988

[2]．EMEA：Biostatistical Methodology in Clinical Trials 1993

[3]．MHLW：Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial 1992

[4]．ICH E9：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS 1998

附录

药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则（无效）

无效说明

已于2021年无效，请参考药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则。

一、前言

规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。

虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完成相关工作以达到监管要求。

二、数据管理的计划和报告

（一）一般考虑

数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。

数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。

数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。

（二）数据管理计划的基本内容

数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

1. 试验概述

简要描述试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究目的和总体设计，如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安排及对应的数据要求等。

2. 数据管理流程及数据流程

列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程，便于明确各环节的管理，可采用图示方式。

数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例报告表（Case Report Form，CRF）及数据库的设计、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等数据管理过程。

数据流程应包含临床试验中所有类型数据的生成、采集、传输、导入、导出、存档等的位置、负责单位/人、期限等。详细列出每一种类型的试验数据流程，便于明确各种类型和介质的数据的管理，如CRF数据、中心实验室检测数据、药代动力学检测数据、电子的患者报告结果（Electronic Patient Reported Outcome, ePRO）数据、影像学数据等。

3. 采集/管理系统

列出采集试验数据的方法，如纸质或电子的CRF、采用的数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计划，或者以附件形式提供相应信息，包含权限定义、分配、监控及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。

数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管理、权限控制及数据备份的功能，并通过完整的系统验证。

4. 数据管理步骤与任务

（1）CRF及数据库的设计

CRF的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析需求的所有数据。

不论是何种数据记录方式，均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。

数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明执行，建立逻辑核查，经用户接受测试（User Acceptance Testing, UAT）合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进行简要描述和说明。

（2）数据的接收与录入

数据管理计划应明确阐述数据采集、接收和录入的方式和过程。

临床试验研究者或临床研究协调员（Clinical Research Coordinator，CRC）应依照CRF填写指南，准确、及时、完整、规范地填写CRF。在数据录入前需制定数据录入说明，确定数据录入的要求及方式。纸质CRF常用双人双份录入，电子CRF由临床研究者或由其指定的CRC直接录入。纸质CRF表还需定义完成CRF的发送、转运、接收方式，如传真、邮寄、监查员收集等。同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。

（3）数据核查与质疑

在进行数据核查之前，应制定详细的数据核查计划（Data Validation Plan, DVP），明确数据核查内容、方式与核查要求。数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等共同完成。

（4）医学编码

医学编码是把从CRF上收集的不良事件、医学诊断、合并用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹配的过程。如采用医学编码，数据管理计划需详细描述编码流程、编码工具、编码字典及版本，以及执行编码的相关标准文件。

（5）外部数据管理

临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随机化数据等。针对外部数据的管理，数据管理计划中应列出数据传输协议，包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、传输频率等，以及对外部数据进行质控的措施，如传输测试、一致性核查等。对于盲态的外部数据，如血液样品中的药物浓度或某些关键数据等，需描述此类数据的管理流程。

（6）盲态审核

列出数据盲态审核的要求，并在计划中描述盲态审核操作的具体流程。一般地，数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据集的划分进行最终确认。

（7）数据库锁定、解锁及再锁定

数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、负责人及执行的SOP文件。

数据库锁定后的解锁和再锁定，应事先规定并详细说明其条件和流程。

（8）数据导出及传输

描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容（数据库、变量名及变量值编码）、提交程序及传输介质，传输介质应符合国家法规和监管部门要求。

（9）数据及数据管理文档的归档要求

试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。数据管理过程形成的数据通常包括但不限于：临床试验数据、外部数据、数据库元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件通常包括但不限于：数据管理计划、空白CRF、CRF填写指南、完成CRF的PDF格式文件、注释CRF、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。

数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介质、归档方式及时限。

5. 质量控制

数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质控项目、质控方式（如质控频率、样本选取方式及样本量等）、质量要求及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。

（三）数据管理报告的基本内容

数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、操作规范及管理质量相关的内容，包括参与单位/部门及职责、主要时间节点、CRF及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、外部数据管理、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关键文件的版本变更记录，并描述与数据管理计划的偏离。

1. 参与单位/部门及职责

数据管理报告应列出数据管理涉及的所有单位/部门及其在数据管理各步骤的职责。

2. 数据管理的主要时间节点

数据管理各步骤的时间节点可体现数据管理工作的时效性及数据质量，数据录入与数据清理不及时可能有损数据质量。可采用列表方式描述各主要时间节点的起止时间，包括数据录入、数据清理、外部数据管理、数据质控、数据锁库、数据传输、文档归档等主要步骤。

3.CRF及数据库设计

描述CRF及数据库设计各主要步骤的执行情况及具体工作内容/方法，包括CRF设计、编制CRF填写指南和注释CRF、形成数据库设计说明以及数据录入说明、数据库建库及数据标准、数据库测试情况等。

4. 数据核查和清理

数据管理报告应描述数据质疑的总体情况，并按照疑问类型进行归类汇总。为体现质疑的及时性，数据管理报告应描述质疑生成到答疑的时长（中位天数及其范围）。针对质疑管理中的主要异常问题，数据管理报告应描述出现问题的原因或说明，如质疑数量过高/过低的临床中心/研究者、答疑时间过长等。

数据管理报告应描述是否有不同于临床数据库的严重不良事件数据库，如有则应描述一致性核查情况，包括试验严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）总数、被核查的SAE数量及SAE核查频率等，对未核查的SAE以及经核查不一致的SAE应当详细说明其不一致点和修正情况。

5. 医学编码

对所采用的医学编码，数据管理报告应描述各项内容编码采用的字典名称及其版本号，并列出各项内容的编码数量。

6. 外部数据管理

描述外部数据的种类，并描述各类外部数据的来源单位、数据传输协议、数据传输起止日期、传输频率及方式，以及是否执行外部数据的一致性核查和核查结果等。对盲态的外部数据需重点描述维持其盲态的措施。

7. 数据管理的质量评估

在数据库锁定前进行数据质量评估，评估并报告的内容应包含计划与实际发生的临床数据录入天数（针对纸质CFR）、质控过程发现并纠正的问题的数量等。

描述数据管理过程中进行数据质控核查的次数，每一次质控核查需描述核查时受试者总例数、关键指标错误率、非关键指标的抽样例数、抽样比例及依据和错误率。

数据管理应当严格按照数据管理计划执行，如实际操作中有任何不一致，报告中需详细描述其发生原因，并进一步阐述对数据质量的影响。如数据管理接受稽查或视察，应当描述稽查承担单位、稽查时间、稽查发现的主要问题、采取的纠正和预防措施等。

8. 重要节点时的数据传输记录

试验数据管理过程中可能需要多次数据传输，数据管理报告应描述重要节点的传输记录，包括期中分析的数据传输、数据锁定后向统计分析单位或申办者的传输、以及向药品监管部门的提交等。描述内容应当包含传输的数据集名称、传输日期、接收单位、传输格式、以及原数据集的储存/备份地点、责任单位/人。

9. 关键文件的版本变更记录

数据管理报告应详细列出与数据管理相关的重要文档的版本变更记录，包括试验方案、CRF、数据库（包括eCRF与逻辑检验程序）及数据管理计划的版本变更记录，并描述各版本执行日期、修正内容及修正原因等。

10. 报告附件

以下报告附件作为关键性文件，应视为数据管理报告不可缺少的内容。

（1）空白CRF

（2）注释CRF （可提交电子版）

（3）数据库锁定清单及批准文件

（4）数据核查计划DVP（可提交电子版）

三、统计分析的计划和报告

（一）一般考虑

统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）是比试验方案中描述的分析要点更加技术性和有更多实际操作细节的一份独立文件，包括对主要和次要评价指标及其他数据进行统计分析的详细过程。临床试验的统计分析有其特殊性，统计分析计划应当由具有参与临床试验经验的统计学专业人员起草，要求全面而详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式，以及对预期的统计分析结果的解释。统计分析计划初稿应形成于试验方案和CRF确定之后，在临床试验进行过程中以及数据盲态审核时，可以进行修改、补充和完善，不同时点的统计分析计划应标注版本及日期，正式文件在数据锁定和揭盲之前完成并予以签署。如果试验过程中试验方案有修订，则统计分析计划也应作相应的调整。如果涉及期中分析，则相应的统计分析计划应在期中分析前确定。

统计分析报告（Statistical Analysis Report，SAR）是根据统计分析计划，对试验数据进行统计分析后形成的报告，是临床试验结果的重要呈现手段，是撰写临床研究报告（Clinical Study Report，CSR）的重要依据，并与统计分析计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。

（二）统计分析计划的基本内容

统计分析计划的基本内容涵盖了设计的类型、比较的类型、随机化与盲法、主要指标和次要指标的定义与测量、检验假设、数据集的定义、疗效及安全性评价和统计分析的详细计划。确证性试验要求提供主要指标的分析原则及预期分析方法。探索性试验通常描述概括性的原则和方法。

1. 试验概述

试验概述是试验方案中与统计学相关的部分，常可直接摘录。一般包括以下主要内容：

（1）研究目的：临床试验的主要目的和次要目的。

（2）设计类型：如平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等。

（3）对照的类型：如安慰剂对照、阳性对照、剂量组对照等，需说明试验选择的对照类型及理由。

（4）随机化方法及其实施：明确随机化方法，如区组随机、分层随机及其分层因素等。

（5）盲法及设盲措施：说明是单盲还是双盲，设盲措施是双盲单模拟、双盲双模拟等，以及保持盲态下执行统计分析的措施。若采用开放设计，需充分说明无法实施盲法的理由。

（6）样本量：计划入组的受试者数量及其计算依据。若采用成组序贯设计应说明不同阶段的样本量。

2. 评价指标

统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果主要指标需要通过计算得到，则需给出相应的计算公式。

3. 分析数据集

根据不同研究目的，在统计分析计划中需明确描述数据集的定义。临床试验的分析数据集一般包括ITT/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性数据集（Safety Set, SS）。在定义分析数据集时，需遵循两个原则：①尽可能地减小偏倚；②控制I 类错误的增加。

4. 缺失数据和离群值的处理

缺失值和离群值是临床试验中潜在的偏倚来源之一，但在实际的临床试验中往往难以避免。因此，一方面在试验的计划、执行过程中应有必要的措施尽量避免其发生，另一方面在统计分析计划中应预先说明主要疗效指标缺失值的填补方法及理由，离群值的处理方法应当从医学和统计学两方面去考虑，并在统计分析计划中明确描述。

5. 统计分析方法

统计分析应建立在真实、准确、完整和可靠的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标的类型选择国内外公认的统计分析方法。应给出不同类型资料的描述及统计推断方法，明确采用的单双侧检验及其水准，并说明所采用的统计软件及版本号。

（1）比较类型和检验假设

明确临床试验的比较类型，如优效性检验、非劣效性/等效性检验及其界值等。写出主要指标进行统计学检验的原假设和备择假设及其检验水准等。

要注意多个主要指标、多个比较组、多个时间点的比较、期中分析、亚组分析等情况的多重性问题，说明控制Ⅰ类错误率的措施。

（2）人口学资料和基线特征分析

说明对于人口学等基线资料根据数据性质进行描述统计分析的具体方式。

（3）依从性和合并用药分析

对于依从性和合并用药的分析，说明所采用描述性统计分析的具体方式，并说明对依从性差、具有合并用药的受试者具体情况的描述方式。

（4）主要指标的分析

说明主要指标分析采用的统计分析方法和统计分析模型。分析模型的选择要注意考虑指标的性质及数据分布的特性。处理效应的估计应尽量给出效应大小、置信区间和假设检验结果。有些基线特征变量在统计分析中可作为协变量处理，但必须在统计分析计划中事先说明。

在确证性试验中，只有统计分析计划中事先规定的统计分析内容才可以作为确证性试验的证据，其他的分析结果只能是探索性的。

（5）次要指标的分析

对于次要指标的统计分析，处理效应的估计也需要尽量给出效应大小、置信区间和假设检验方法。

（6）安全性分析

安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等，所有的安全性指标在分析中都需要高度重视，应考虑对不良事件采用统一的编码词典进行编码。对于安全性数据的分析需说明所采用的统计学分析方法。

对不良事件的分析，应按事件发生的频数、频次和发生率描述，必要时进行组间发生率的比较。分析计划中需说明各种不良事件/反应的分类和汇总方式，以及所采用的具体不良事件编码词典名称及其版本号。

（7）其他分析

除以上的分析之外，有时还考虑期中分析、亚组分析、敏感性分析等。

期中分析的时点（包括日历时点或信息时点）、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验，原则上不得进行计划外期中分析，如由于特别情况进行了计划外的期中分析，则在研究报告中应解释其必要性以及破盲的程度和必要性，并提供可能导致偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

当涉及亚组分析时，需要对亚组给出明确定义。对于非预先规定的缺失数据的填补、离群值、亚组分析、不同数据集的分析、不同协变量的调整等，可进行敏感性分析，考察对试验结果的影响。

6. 图表模板

统计分析结果通常以统计分析表或图的形式呈现，计划中应该以简明的格式、精炼的文字描述所有相关信息。

（三）统计分析报告的基本内容

统计分析报告是对临床试验的统计设计、分析、结果的总结，是临床试验报告的基础和依据，其基本内容包括：试验概述、统计分析方法、统计分析的结果与结论，一般采用统计表和统计图表示。统计分析报告中的所有结论应使用准确的统计学术语阐述。

1. 试验概述

统计分析报告中的试验概述应与统计分析计划一致。

2. 统计分析方法

统计分析报告中的统计分析方法应与统计分析计划一致。

3. 统计分析结果

（1）受试者的分布

统计分析报告中应写明所有入组的受试者的分布情况，包括筛选例数、筛选失败例数及原因、参与随机化的例数、各组脱落或剔除受试者的例数、百分比等，以及方案偏离情况、各分析数据集的分布。除文字、表格描述外，应采用流程图的方式描述受试者的分布情况（流程图参见附录）。

详细描述每一位因脱落/剔除等原因未进入各分析数据集的受试者的情况，如受试者编号、中心、入组时间、脱落或剔除原因及时间等。

（2）人口学资料和基线特征分析

对于人口学资料、既往病史、家族史、药物过敏史以及疗效指标的基线值等数据常采用统计描述的方式进行可比性分析。计量资料一般用均数、中位数、标准差、四分位数、最大值和最小值等进行描述；计数及等级资料一般用频数和百分比描述。

（3）依从性和合并用药分析

根据依从性定义，报告各受试者完成试验的情况，包括研究时间、药物暴露时间、药物使用量等情况，列表描述依从性差的受试者、依从性差的具体原因及进入分析数据集情况。

对于合并用药分析，需列出合并药物的详细情况，如受试者编号、中心、组别、合并药物名称、使用原因、开始时间、结束时间等，进行组间合并用药的比较。

（4）疗效分析

对于主要和次要疗效指标，需根据事先确定的统计分析方法进行统计描述和统计推断，可能包括指标基线情况、治疗后各访视点的测量值及前后变化情况，以及变化值组间差异的描述统计量、置信区间和组间比较的检验统计量及P值等。

对于主要指标，应报告效应大小、置信区间和假设检验结果，根据事先确定的标准，从统计学角度判断主要指标的优效性/非劣效性/等效性的假设是否成立。

（5）安全性分析

安全性分析应按统计分析计划给出统计分析结果。需要分类汇总各种不良事件/反应，包括一般的和严重不良事件/反应、重要不良事件、导致脱落的不良事件/反应的发生率、严重程度及可能进行的组间比较。并列表描述每位受试者每项不良事件/不良反应发生的详细情况，包括不良事件/反应的类型、严重程度、发生和持续时间、结局以及与试验药物及药物剂量的关系等。

对实验室指标的比较和评价，主要关注治疗前正常而治疗后异常的发生情况，以及治疗前异常但在治疗后加重的受试者，需列表描述上述两种情况。生命体征、心电图、体格检查以及其他安全性相关指标的分析与实验室检查指标的分析类似。必要时，进行实验室指标前后变化及组间比较。

4. 统计学结论

根据主要指标的统计分析结果，结合研究的设计类型、样本量、试验实施情况、次要指标及敏感性分析结果等阐述证据的充分性和结果的稳健性，并给出统计学结论：明确针对主要指标的统计假设是否成立，并简要描述安全性的主要统计结果。

5. 报告附件

以下报告附件作为关键性文件，应视为统计分析报告不可缺少的内容。

（1）原始数据库、分析数据库及相应的变量说明文件（数据库应为SAS XPORT 传输格式，xpt格式）

（2）受试者分布流程图

（3）随机化方案（含随机分配表）

（4）盲态审核决议

（5）补充正文的统计附图和附表

（6）SAS分析代码（必要时）

（7）统计方法的发表文献（必要时）

四、名词解释

名词	解释
稽查轨迹（Audit Trail）	是计算机系统（如数据管理系统）的基本功能。是指系统采用安全的和计算机产生的带有时间烙印的电子记录，以便能够独立追溯系统用户输入、修改或删除每一条电子数据记录的日期、时间，以及修改原因，以便日后数据的重现。任何记录的改变都不会使过去的记录被掩盖或消失。只要受试者的电子记录保存不变，这类稽查轨迹文档记录就应当始终保留，并可供监管视察或稽查员审阅和复制。
系统验证（SystemValidation）	是指建立计算机化系统生命周期管理的文档化证据，以确保计算机化系统的开发、实施、操作以及维护等环节自始至终都能够高度满足其预设的各种系统技术标准、使用目的和质量属性，和处于监控的质量管理规程中，并能在其投入应用直至退役过程中都能高度再现和维护系统的标准和功能符合监管要求。
权限控制（Access Control）	是指按照临床试验电子系统的用户身份及其归属的某项定义组的身份来允许、限制或禁止其对系统的登录或使用，或对系统中某项信息资源项的访问、输入、修改、浏览能力的技术控制。
注释CRF（Annotated CRF）	是对空白的CRF的标注，记录CRF各数据项的位置及其在相对应的数据库中的变量名和编码。
逻辑核查（EditCheck）	是指临床试验数据输入计算机系统后对数据有效性的检查。这种核查可以通过系统的程序逻辑，子程序和数学方程式等方法实现，主要评价输入的数据域与其预期的数值逻辑、数值范围或数值属性等方面是否存在错误。
用户接受测试（User Acceptance Testing，UAT）	用户接受测试是由临床数据管理系统的用户进行的一种检测方式，检测记录可用以证明所设计系统经过了相关的验证过程。用户应全面检测所有正确和错误数据组合，记录检测结果。全面的检测文档应包括验证方案、测试细则记录、测试总结报告和验证总结报告等。
数据核查计划（Data Validation Plan,DVP）	也称逻辑核查计划，是由数据管理员为检查数据的逻辑性，依据临床试验方案以及系统功能而撰写的系统设置文件。
盲态审核（Blind Review）	是指在试验结束（最后一位受试者最后一次观察）到揭盲之前对数据进行的核对和评估，以便最终确定统计分析计划。
方案偏离（Protocol Deviation）	是指任何有意或无意偏离和不遵循未经IRB批准的试验方案规定的治疗规程，检查或数据收集程序的行为。一般来说，这种偏离只是逻辑的或管理性的偏离试验方案，不会对受试者的安全和获益产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。
期中分析（Interim Analysis）	是指在正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，对处理组间的有效性和安全性进行比较的分析。
缺失数据（Missing Data）	是指按照研究方案要求收集但未观测到的数据。
离群值（Outliers）	是指严重偏离平均水平的观测数据。离群值可能由于变量的变异较大所致，也有可能由过失误差引起；若是后者，应说明原因后作为缺失数据处理。
亚组分析（Subgroup Analysis）	是指对整体中根据某种因素分层的部分数据进行分析。
敏感性分析（Sensitivity Analysis）	是指对非预先规定的试验中可能出现的各种情况进行分析，如缺失数据的填补、亚组分析、不同数据集分析、不同协变量的调整等，并将分析结果作为参考，与事先确定的分析结果进行比较，考察所得结果的一致性和稳定性。敏感性分析可以作为主要分析的附加支持，但不能作为结论的主要依据。
重要不良事件（Significant Adverse Event）	指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。

五、参考文献

1. CFDA：药物临床试验质量管理规范（GCP）。2003

2. CFDA：药物临床试验的生物统计学指导原则。2016

3. CFDA：临床试验数据管理工作技术指南。2016

4. CFDA：化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则。2005

5. ICH E3: Structure and Content Of Clinical Study Reports. 1995

6. ICH E6: Guideline for Good Clinical Practice. 1996

7. ICH E9: Statistical Principles for ClinicalTrials. 1998

8. 中国临床试验数据管理学组（CDMC）：数据管理计划的结构和内容。药学学报，2015，50（11）：1388-1392

9. 中国临床试验数据管理学组（CDMC）：数据管理总结报告。药学学报，2015，50（11）：附录